Alzheimer: la proteína sintética bloquea el beta-amiloide tóxico
El Alzheimer es una enfermedad implacable en la que se acumulan grupos tóxicos de proteína beta-amiloide en las células cerebrales. Ahora, los científicos han diseñado un péptido sintético, o una pequeña proteína, que puede bloquear el beta-amiloide en sus etapas iniciales y más dañinas.
El péptido sintético, que tiene solo 23 aminoácidos, se pliega en estructuras llamadas láminas alfa. Las hojas se unen a pequeños grupos de beta-amiloide en etapa temprana y evitan que formen masas más grandes.
Un equipo de la Universidad de Washington (UW) en Seattle y otros centros de investigación en los Estados Unidos diseñó y produjo el péptido sintético y también lo probó en células y animales.
Las pruebas mostraron que las láminas alfa del péptido redujeron el impacto tóxico de la beta-amiloide en las células cerebrales humanas cultivadas. Las hojas también bloquearon formas tempranas de beta-amiloide en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer.
los procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias en breve presentará un artículo sobre el estudio.
Los investigadores dicen que los hallazgos podrían conducir a tratamientos que eliminen el beta-amiloide tóxico en sus formas tempranas. También ven la posibilidad de utilizar el péptido como base de una prueba para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer antes de que surjan los síntomas.
Formas de beta-amiloide
El beta-amiloide tóxico es un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. Pero no todas las formas de beta-amiloide son tóxicas. Las células del cerebro, o neuronas, producen la proteína en una forma simple llamada monómero. Las formas monoméricas de beta-amiloide desempeñan funciones esenciales en las células cerebrales.
Sin embargo, en las personas con enfermedad de Alzheimer, los monómeros beta-amiloides se agrupan en oligómeros, que pueden contener hasta 12 monómeros.
La formación de depósitos de proteínas es una característica típica de las enfermedades en las que una proteína no se pliega adecuadamente en la forma necesaria para que haga su trabajo.
En la enfermedad de Alzheimer, los oligómeros continúan creciendo en formas más largas y, finalmente, forman depósitos o placas mucho más grandes.
Al principio, los científicos pensaron que las placas eran la forma más tóxica de beta-amiloide que producía síntomas de la enfermedad de Alzheimer, como pérdida de memoria y capacidad de pensamiento.
Sin embargo, debido a la creciente evidencia, un número cada vez mayor de expertos sugiere que las etapas oligoméricas más tempranas de beta-amiloide probablemente sean las más tóxicas para las células cerebrales.
El péptido sintético se dirige a los oligómeros
Los investigadores diseñaron las láminas alfa de péptidos sintéticos para apuntar al beta-amiloide mientras se encuentra en la etapa de formación de oligómeros.
"Esto es", dice la autora correspondiente del estudio, Valerie Daggett, profesora de bioingeniería en la Universidad de Washington, "acerca de apuntar a una estructura específica de [beta-amiloide] formada por los oligómeros tóxicos".
El estudio muestra, agrega, que es posible diseñar láminas alfa de péptidos sintéticos cuyas estructuras "complementen" las de la beta-amiloide, ya que asume una forma tóxica, "dejando intactos los monómeros biológicamente activos".
El proceso de producción de proteínas en las células eventualmente produce moléculas de diversas formas tridimensionales. La primera etapa de esto implica doblar la cadena larga en una de varias formas básicas.
El equipo del profesor Daggett había descubierto una de esas formas básicas, la hoja alfa, en un trabajo anterior en el que habían simulado la producción de proteínas en computadoras.
El estudio reciente revela que los oligómeros beta-amiloides adoptan la forma de hoja alfa a medida que forman grupos y placas más largos.
También muestra que la hoja alfa de péptido sintético se une solo a hojas alfa de oligómero beta-amiloide y que esto neutraliza su toxicidad.
Gran caída de oligómeros beta-amiloides
El equipo utilizó espectroscopios tradicionales y de última generación para observar cómo el beta-amiloide progresaba de monómeros a oligómeros y placas en células cerebrales humanas cultivadas.
También confirmaron que los oligómeros eran más dañinos para las células cerebrales que las placas. Este hallazgo respalda los estudios que han encontrado placas de beta-amiloide en el cerebro de personas sin la enfermedad de Alzheimer.
El equipo demostró que el tratamiento de muestras de tejido cerebral de un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer con láminas alfa de péptido sintético condujo a una reducción del 82 por ciento en los oligómeros beta-amiloides.
Además, el tratamiento de los ratones vivos con láminas alfa de péptido sintético redujo sus niveles de oligómero beta-amiloide en un 40 por ciento en 24 horas.
El equipo también llevó a cabo experimentos con otro modelo común de la enfermedad de Alzheimer, el gusano Caenorhabditis elegans. Estos demostraron que el tratamiento con láminas alfa de péptido sintético podía retrasar la parálisis debida al beta-amiloide.
Los gusanos tratados también mostraron menos daño intestinal que se desarrolla cuando se alimentan de bacterias que producen beta-amiloide.
Finalmente, los investigadores demostraron que podría ser posible usar láminas alfa de péptidos sintéticos para probar los niveles de oligómeros beta-amiloides.
La profesora Daggett y su equipo ya están experimentando con nuevas versiones de láminas alfa de péptidos sintéticos para encontrar aquellas que puedan neutralizar los oligómeros beta-amiloides de manera aún más eficaz.
"[Beta-amiloide] definitivamente juega un papel principal en la enfermedad de Alzheimer, pero si bien históricamente la atención ha estado en las placas, cada vez más investigaciones indican que los oligómeros beta amiloides son los agentes tóxicos que alteran las neuronas".
Prof. Valerie Daggett
