Alzheimer: este anticuerpo puede detener la lesión cerebral
Los anticuerpos que pueden eliminar las placas de proteínas tóxicas en el cerebro de los ratones pueden conducir a tratamientos que detengan el daño cerebral causado por la enfermedad de Alzheimer.
Esta fue la conclusión a la que llegaron los investigadores después de investigar los anticuerpos que se dirigen a la proteína apolipoproteína E (APOE) en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer.
Uno de los anticuerpos que probaron redujo a la mitad los niveles de placas tóxicas en el cerebro de los ratones.
Los investigadores también sugieren que debido a que los anticuerpos solo se dirigen a la proteína APOE en las placas, no a las placas en sí mismas, probablemente solo causarían una pequeña reacción inmune.
Sin embargo, una gran respuesta inmunitaria puede inflamar el cerebro.
Los investigadores informan sus hallazgos en un artículo que se publicará en el Revista de investigación clínica.
La enfermedad de Alzheimer destruye las células cerebrales
La enfermedad de Alzheimer mata neuronas o células cerebrales y erosiona gradualmente nuestra capacidad para recordar, pensar, mantener una conversación, tomar decisiones y cuidarnos.
Es el principal tipo de demencia y la sexta causa de muerte en los Estados Unidos, donde hay 5,7 millones de personas que viven con la enfermedad.
A medida que la población estadounidense envejece, se prevé que la carga de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias crezca de 277.000 millones de dólares a 1,1 billones de dólares entre 2018 y 2050.
Si bien se sabe que ocurren cambios en el tejido cerebral antes de que surjan los síntomas conductuales de la enfermedad de Alzheimer, no está claro qué causa la enfermedad y actualmente no existe una cura o tratamiento que la frene de manera efectiva.
A medida que la enfermedad progresa, interrumpe el metabolismo, la reparación y la comunicación dentro y entre las células del cerebro, lo que hace que dejen de funcionar gradualmente y mueran.
Placas de proteínas tóxicas
Al examinar el tejido cerebral de personas que tenían Alzheimer cuando murieron, los investigadores han aprendido mucho sobre los cambios moleculares y biológicos que ocurren a medida que avanza la enfermedad.
Un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer son los depósitos o placas de proteína que se acumulan fuera de las células cerebrales e interrumpen su función.
El componente principal de las placas son fragmentos de una proteína precursora de amiloide natural, una de las cuales, llamada beta-amiloide 42, se considera particularmente tóxica para las células cerebrales.
"Muchas personas", explica el autor principal del estudio, David Holtzman, profesor y director del Departamento de Neurología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, MO, "acumulan amiloide durante muchos años y el cerebro simplemente puede" No te deshagas de él ".
El profesor Holtzman y su equipo están ansiosos por encontrar una manera de eliminar las placas del cerebro, preferiblemente antes de que tengan la oportunidad de infligir el daño que interrumpe la función cerebral.
Apuntando a la proteína APOE
Ser portador de una variante del gen APOE es uno de los factores de riesgo más importantes para desarrollar la enfermedad de Alzheimer.
No es lo mismo portar una variante que aumenta el riesgo de una enfermedad que heredar la enfermedad. Algunas personas pueden tener la variante de mayor riesgo del gen y nunca desarrollar la enfermedad.
El gen APOE instruye a las células sobre cómo producir la proteína APOE, que luego se combina con los lípidos para producir lipoproteínas que ayudan a transportar el colesterol y otras grasas en la sangre. Esto es importante para preservar la salud de los vasos sanguíneos y prevenir enfermedades cardiovasculares.
Sin embargo, llevar la versión e4 de APOE aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Si bien no está claro cómo esto se relaciona con la causa de la enfermedad, los científicos han descubierto que está relacionado con tener más placas amiloides en el cerebro. Las placas amiloides también contienen pequeñas cantidades de la proteína APOE.
En un trabajo anterior, el profesor Holtzman y sus colegas mostraron cómo una molécula basada en ADN conocida como un "oligonucleótido antisentido", que interfiere con la producción de la proteína APOE, redujo a la mitad el daño cerebral en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, si bien disminuir el daño causado por las placas es un logro significativo, uno aún mejor sería deshacerse de ellas por completo. Es por eso que el equipo inició el nuevo estudio.
Dirigirse a la proteína APOE con anticuerpos
Cuando exploraron cómo los anticuerpos podrían ayudar, los investigadores descubrieron que hay un grupo de ellos que se adhiere a la proteína APOE. Esta es una acción que convoca a las células inmunes a patrullar para deshacerse del anticuerpo y la proteína adherida.
Esto los llevó a preguntarse si convocar a las células inmunitarias para que se llevaran los anticuerpos unidos a la proteína APOE en las placas también podría hacer que se llevaran la proteína amiloide tóxica.
Decidieron probar la idea en ratones que portaban un gen APOE humano y habían sido modificados genéticamente para desarrollar placas amiloides tóxicas.
Los investigadores desarrollaron un grupo de anticuerpos que pueden reconocer y unirse a la proteína APOE humana.
Colocaron a los ratones en diferentes grupos y les dieron inyecciones semanales. Cada grupo recibió un anticuerpo diferente, y un grupo recibió un placebo. Esto continuó durante 6 semanas, después de las cuales los investigadores examinaron los cerebros de los ratones.
Los resultados demostraron que los niveles de placa se redujeron a la mitad en el grupo de ratones que recibió un anticuerpo llamado HAE-4.
Los investigadores también encontraron que el anticuerpo solo afectaba a la proteína APOE en el cerebro; no afectó los niveles en sangre. Este fue un resultado significativo, aunque algo misterioso, dado el importante papel que tiene la proteína APOE en el transporte sanguíneo de grasas y colesterol.
Potencial de efectos secundarios reducidos
Cuando investigaron más, los investigadores encontraron que la estructura de la proteína APOE en las placas cerebrales es diferente a la de la proteína APOE en la sangre.
“El anticuerpo HAE-4 reconoció solo la forma que se encuentra adherida a las placas en el cerebro”, explica el Prof. Holtzman.
Ya se están realizando ensayos de anticuerpos que podrían eliminar las placas. Sin embargo, los investigadores señalan que muchos de estos son anticuerpos que se unen a la mayoría de las moléculas en los depósitos tóxicos. Por lo tanto, pueden desencadenar una reacción inmunitaria considerable que inflame el cerebro.
El profesor Holtzman dice que su esperanza es que, mediante el uso de anticuerpos que solo se unen a la proteína APOE en el cerebro, aún puedan tener éxito en la eliminación de las placas, pero, debido a “una menor activación inmune […] podríamos no ver el lado no deseado efectos ".
Él y sus colegas ahora se están embarcando en más investigaciones para descubrir anticuerpos que tienen el mismo efecto que vieron en los ratones y son seguros de usar en humanos.
"Al eliminar las placas, si comenzamos lo suficientemente temprano, es posible que podamos detener los cambios en el cerebro que resultan en olvidos, confusión y deterioro cognitivo".
Prof. David Holtzman
Algunos de los autores han declarado interés en una patente presentada conjuntamente con Denali Therapeutics, quien ayudó a desarrollar los anticuerpos y financió parcialmente el estudio. El profesor Holtzman también asesora a la empresa, al igual que a otras empresas de biotecnología.
