Cáncer: un nuevo compuesto estimula la quimioterapia y previene la resistencia al tratamiento

Es posible que los investigadores hayan encontrado una manera de evitar que las células cancerosas se defiendan de la quimioterapia. En un nuevo estudio con ratones, el bloqueo de una vía de reparación del ADN impidió que las células cancerosas sobrevivieran o se volvieran resistentes al tratamiento.

Los investigadores examinaron 10,000 medicamentos y encontraron un compuesto que estimula el cisplatino.

Graham Walker, profesor de investigación de biología de la Sociedad Estadounidense del Cáncer en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) en Cambridge, es uno de los autores principales del nuevo artículo.

En su investigación anterior, el profesor Walker estudió un proceso de reparación del ADN del que dependen las células cancerosas para evitar el daño de la quimioterapia. Este proceso se llama síntesis de translesión (TLS).

Como explican los investigadores, las células sanas normalmente pueden reparar el ADN eliminando con precisión el daño del ADN.

Sin embargo, cuando las células se vuelven cancerosas, ya no pueden depender de este sistema de reparación normal. En su lugar, utilizan TLS, que es menos preciso.

Específicamente, TLS utiliza ADN polimerasas de TLS especializadas. Las polimerasas son enzimas que pueden hacer copias de ADN. Las ADN polimerasas normales copian el ADN con precisión, pero las ADN polimerasas TLS replican el ADN dañado de una manera menos precisa.

Por qué los medicamentos de quimioterapia necesitan un refuerzo

Este proceso de replicación del ADN "imperfecto" conduce esencialmente a mutaciones que hacen que las células cancerosas sean resistentes a futuros tratamientos que dañen el ADN.

"Debido a que estas ADN polimerasas TLS son realmente propensas a errores, son responsables de casi todas las mutaciones inducidas por fármacos como el cisplatino", explica el coautor principal del estudio Michael Hemann, profesor asociado de biología en el MIT.

El cisplatino es un fármaco de quimioterapia que los médicos recetan para tratar diversas formas de cáncer, incluidos los "cánceres de vejiga, cabeza y cuello, pulmón, ovario y testículo".

Actúa interfiriendo con la reparación del ADN, causando daño al ADN y, finalmente, induciendo la muerte de las células cancerosas.

Sin embargo, las células cancerosas suelen ser resistentes al cisplatino. El medicamento también tiene numerosos efectos secundarios, como "problemas renales graves, reacciones alérgicas, disminución [d] de la inmunidad a infecciones, trastornos gastrointestinales, hemorragia y pérdida de audición".

Por eso, en el nuevo estudio, los científicos se propusieron mejorar el poder de esta droga. "Está muy bien establecido que con estas quimioterapias de primera línea que usamos, si no te curan, te hacen peor", dice Hemann.

"Estamos tratando de que la terapia funcione mejor y también queremos que el tumor sea sensible de manera recurrente a la terapia con dosis repetidas", agrega.

Pei Zhou, profesor de bioquímica en la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte, y Jiyong Hong, profesor de química en la Universidad de Duke, también son autores principales del nuevo estudio, que ahora aparece en la revista. Celda.

1 fármaco de cada 10.000 mejora el cisplatino

Hemann, el profesor Walker y sus colegas comenzaron recurriendo a algunas investigaciones anteriores que llevaron a cabo hace casi una década.

En ese momento, publicaron dos estudios que desglosaron los mecanismos en juego en TLS. Demostraron que, para que el cisplatino funcionara, era necesario interrumpir el TLS.

Específicamente, encontraron que la reducción de la expresión de la polimerasa Rev1 de TLS mediante la interferencia de ARN hizo que el fármaco cisplatino fuera mucho más eficaz para combatir el linfoma y el cáncer de pulmón en modelos de ratón, evitando que los tumores recurrentes se volvieran resistentes al tratamiento.

En el nuevo estudio, analizaron aproximadamente 10,000 compuestos de fármacos con el potencial de interrumpir el proceso de TLS.

Finalmente encontraron un fármaco que se une estrechamente a Rev1 y evita que interactúe con otras polimerasas y proteínas que son necesarias para que se produzca TLS.

Los investigadores probaron este compuesto en combinación con cisplatino en varios tipos de células cancerosas humanas y descubrieron que la combinación destruía muchas más células cancerosas que el fármaco de quimioterapia solo.

Además, las células cancerosas que sobrevivieron tenían menos probabilidades de formar nuevas mutaciones que las harían resistentes al tratamiento.

"Debido a que este nuevo inhibidor [TLS] se dirige a la capacidad mutagénica de las células cancerosas para resistir la terapia", explica el coautor del estudio e investigador postdoctoral del MIT, Nimrat Chatterjee, "potencialmente puede abordar el problema de la recaída del cáncer, donde los cánceres continúan evolucionando desde nuevos mutaciones y juntos plantean un gran desafío en el tratamiento del cáncer ".

El compuesto "aumenta la destrucción de las células cancerosas"

A continuación, los científicos probaron la combinación de fármacos en un modelo de ratón de melanoma con células cancerosas humanas y vieron que los tumores se reducían mucho más cuando los científicos los trataban con la combinación de fármacos que con cisplatino solo.

"Este compuesto aumentó la destrucción de células con cisplatino y previno la mutagénesis, que era lo que esperábamos al bloquear esta vía".

Prof. Graham Walker

En el futuro, los investigadores planean examinar los mecanismos detrás de los efectos de esta combinación. Su objetivo es comenzar a probarlo en humanos.

"Ese es un objetivo importante en el futuro, identificar en qué contexto esta terapia combinada va a funcionar particularmente bien", dice Hemann.

“Esperamos que nuestra comprensión de cómo funcionan y cuándo funcionan coincidirá con el desarrollo clínico de estos compuestos, de modo que cuando se utilicen, entenderemos a qué [personas] se les debe dar . "

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