Los microbios intestinales pueden estimular el sistema inmunológico para atacar el cáncer
Un estudio mundial ha identificado bacterias intestinales que pueden estimular la capacidad del sistema inmunológico para combatir los tumores. El hallazgo debería ayudar a mejorar y personalizar los tratamientos de inmunoterapia para el cáncer.
La inmunoterapia es un término general para los tratamientos que aumentan la capacidad del propio cuerpo para hacer frente a la enfermedad.
Uno de esos tratamientos usa medicamentos llamados inhibidores de puntos de control inmunológico.
Estas bloquean las proteínas que producen las células cancerosas y las protegen del ataque de las células inmunitarias.
Sin embargo, no todos los casos de cáncer responden al tratamiento con inhibidores de los puntos de control inmunitarios y los medicamentos también pueden causar efectos secundarios graves.
El nuevo Comunicaciones de la naturaleza El estudio revela información que debería ayudar a identificar qué personas tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
La información se refiere a los mecanismos moleculares a través de los cuales las bacterias intestinales interactúan con el sistema inmunológico para influir en su capacidad para combatir el cáncer.
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute en La Jolla, CA, dirigió el gran equipo internacional que trabajó en el estudio, que también implicó la colaboración con tres hospitales.
Bacterias intestinales, sistema inmunológico y melanoma
Thomas Gajewski es profesor de inmunoterapia contra el cáncer en la Universidad de Chicago, IL, y no participó en la investigación. Lo describe como "un paso importante" hacia la expansión de "la cantidad de personas que se benefician de la inmunoterapia".
Los investigadores identificaron 11 cepas de bacterias intestinales cuya interacción con el sistema inmunológico ayudó a ralentizar el crecimiento de los tumores de melanoma en ratones.
Además, destacaron una vía de señalización llamada respuesta de proteína desplegada (UPR) como un vínculo principal entre las bacterias intestinales y la capacidad de lucha antitumoral del sistema inmunológico.
La UPR es un proceso celular que ayuda a mantener las poblaciones de proteínas estables y saludables al eliminar aquellas que el estrés celular ha causado que se doblen incorrectamente.
Los investigadores encontraron que la actividad de la UPR era menor en las personas con melanoma cuyo cáncer responde a los inhibidores de los puntos de control inmunitarios.
Sugieren que esto destaca la actividad de la UPR como un marcador potencial para seleccionar a las personas con melanoma que tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia de puntos de control inmunológico.
“Estos resultados”, dice el autor principal del estudio Ze'ev Ronai, profesor de Sanford Burnham Prebys, “[…] identifican una colección de cepas bacterianas que podrían activar la inmunidad antitumoral y los biomarcadores que podrían usarse para estratificar a las personas con melanoma para el tratamiento con inhibidores de puntos de control selectos ".
Necesidad de mejorar la terapia con inhibidores de puntos de control
Aunque es mucho más raro que la mayoría de los tipos de cáncer de piel, el melanoma es el que tiene más probabilidades de invadir el tejido cercano y diseminarse a otras partes del cuerpo. Su tendencia a diseminarse hace que el melanoma sea un cáncer grave y potencialmente mortal.
Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer (ACS), el melanoma es responsable de alrededor del 1 por ciento de todos los cánceres de piel, pero representa la mayoría de las muertes por cáncer de piel en los Estados Unidos.
La ACS estima que durante 2019, alrededor de 96,480 personas descubrirán que tienen melanoma y 7,230 personas morirán de cáncer de piel en los EE. UU.
El tratamiento con inhibidores de los puntos de control inmunitarios ha tenido un efecto dramático en la mejora de las tasas de supervivencia de las personas con melanoma, pero el cáncer aún tiene un alto riesgo de causar la muerte una vez que se propaga.
Incluso cuando los médicos combinan la terapia de puntos de control inmunológico con otros tratamientos, solo funcionan en aproximadamente la mitad de todos los casos. Además, las personas con cáncer sensible aún pueden experimentar reacciones autoinmunes, duración limitada de la respuesta e incluso resistencia a la terapia.
El estudio reciente se suma a la creciente evidencia de que los microbios intestinales pueden influir en la eficacia de la inmunoterapia. Investigaciones anteriores han demostrado, por ejemplo, que algunas cepas de bacterias intestinales pueden aumentar la efectividad del tratamiento, mientras que ciertos antibióticos y probióticos pueden reducirla.
Modelo de ratón útil
Para su investigación, el profesor Ronai y sus colegas utilizaron ratones que carecen de la proteína RING finger 5 (RNF5), que ayuda a las células a eliminar las proteínas plegadas incorrectamente.
Descubrieron que estos ratones podían detener el crecimiento del tumor de melanoma siempre que su sistema inmunológico y las poblaciones de microbios intestinales estuvieran sanos e intactos.
Sin embargo, si alojaban a los ratones que carecían de RNF5 con ratones que no carecían de la proteína, o si los trataban con antibióticos, los animales perdían su capacidad para combatir los tumores de melanoma. Esto demostró que los microbios intestinales desempeñaban un papel clave en las defensas inmunitarias antitumorales.
Una investigación adicional reveló la participación de varios componentes del sistema inmunológico en el intestino y la reducción de la UPR en las células inmunitarias e intestinales fue suficiente para activar las células inmunitarias.
Usando técnicas avanzadas, el equipo vio que los ratones silenciados con RNF5 tenían poblaciones más grandes de 11 cepas de bacterias. Cuando trasplantaron estas cepas a ratones libres de gérmenes que no tenían bacterias intestinales, desencadenaron una respuesta antitumoral y redujeron el crecimiento del tumor de melanoma.
En una serie final de pruebas, el equipo confirmó los resultados en muestras de tejido de tres grupos separados de personas con melanoma que luego recibieron tratamiento con inhibidores de puntos de control.
Estas pruebas revelaron que la respuesta al tratamiento se correlacionó con los niveles de componentes de la UPR, lo que sugiere que estos podrían servir como biomarcadores potenciales para predecir quién tendría más probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia.
Los investigadores ahora planean identificar las moléculas antitumorales que producen las bacterias intestinales.Luego, tienen la intención de probar los poderes antitumorales de las moléculas y descubrir qué probióticos podrían aumentar su efectividad en personas con melanoma.
El profesor Ronai dice que también hay otro ángulo que desean explorar. Durante el estudio, notaron cómo los ratones que carecían de RNF5 eran más susceptibles a la inflamación intestinal. Este también es un efecto secundario en algunas terapias de puntos de control.
Quizás el equipo podría usar "este modelo poderoso", agrega, para descubrir cómo arreglar el "equilibrio entre la autoinmunidad y la inmunidad antitumoral" para ayudar a más personas a beneficiarse de las inmunoterapias.
“Nuestro estudio establece un vínculo formal entre el microbioma y la inmunidad antitumoral y apunta al papel de la UPR en este proceso, respondiendo a una pregunta largamente buscada en el campo”.
Prof. Ze’ev Ronai
