Cómo la destrucción de un promotor de tumores podría conducir a nuevos tratamientos contra el cáncer
Los científicos han descubierto un mecanismo celular que impulsa la formación de tumores en la mayoría de los tipos de cáncer. Este hallazgo podría conducir a nuevas terapias muy necesarias para el cáncer, incluido el cáncer de mama triple negativo difícil de tratar.
El descubrimiento se refiere a la actividad molecular de la proteína supresora de tumores p53. Esta proteína se encuentra dentro del núcleo de la célula y protege el ADN de la célula del estrés. Ha adquirido el sobrenombre de "guardián del genoma" por este motivo.
Sin embargo, las formas mutadas de p53, que son comunes en el cáncer, se comportan de manera diferente a la p53 regular. En lugar de proteger la célula, pueden adquirir propiedades oncogénicas o promotoras de tumores y convertirse en impulsores activos del cáncer.
Estudios anteriores ya habían demostrado que las mutaciones de p53 son más estables que sus contrapartes no mutantes y pueden acumularse hasta que las eclipsan en el núcleo. Sin embargo, el mecanismo detrás de la estabilidad de las mutaciones de p53 seguía sin estar claro.
Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Wisconsin-Madison han eliminado el mecanismo estabilizador y sugieren que ofrece un objetivo prometedor para los nuevos tratamientos contra el cáncer. Sus hallazgos aparecen en la revista. Biología celular de la naturaleza.
El proceso de estabilización involucra dos moléculas: la enzima PIPK1-alfa y su "mensajero lipídico" PIP2. Entre ellos, parecen regular la función de p53.
"Aunque p53 es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en el cáncer", dice el co-investigador principal y autor del estudio Vincent L. Cryns, que es profesor de medicina, "todavía no tenemos ningún fármaco que se dirija específicamente a p53".
"Guardián del genoma"
La proteína p53 protege el genoma de varias formas. Dentro del núcleo, se une al ADN. Cuando la luz ultravioleta, la radiación, los productos químicos u otros agentes infligen daño al ADN, p53 decide si reparar el daño o instruir a la célula para que se autodestruya.
Si la decisión es reparar el ADN, p53 activa otros genes para iniciar este proceso. Si el ADN no se puede reparar, p53 evita que la célula se divida y envía una señal para comenzar la apoptosis, que es un tipo de muerte celular programada.
De esta manera, la p53 no mutante evita que las células con ADN dañado se dividan y crezcan potencialmente en tumores cancerosos.
Sin embargo, muchas formas mutantes de p53 implican un cambio en un solo bloque de construcción, o aminoácido, en la molécula de proteína, lo que evita que detenga la replicación de células con ADN dañado.
Usando una variedad de cultivos celulares, el equipo detrás del nuevo estudio descubrió que la enzima PIPK1-alfa se une con p53 para producir PIP2 cuando las células se estresan debido a daños en el ADN u otra causa.
PIP2 también se une fuertemente a p53 y hace que la proteína se asocie con "pequeñas proteínas de choque térmico". Es esta asociación con las proteínas de choque térmico lo que estabiliza la p53 mutante y le permite promover el cáncer.
“Las proteínas pequeñas de choque térmico son realmente buenas para estabilizar proteínas”, explica el profesor Cryns.
"En nuestro caso, su unión a la p53 mutante probablemente facilita sus acciones de promoción del cáncer, algo que estamos explorando activamente", agrega.
Dirigirse a p53 para combatir el cáncer
Los científicos se sorprendieron al encontrar PIPK1-alfa y PIP2 en el núcleo de las células, ya que estas dos moléculas tienden a aparecer solo en las paredes celulares.
También encontraron que la interrupción de la vía PIP2 evitaba la acumulación de p53 mutante, impidiendo efectivamente que promoviera el desarrollo de tumores.
El equipo sugiere que deshacerse del p53 mutante podría ser una forma poderosa de combatir los cánceres en los que es el factor clave.
Esta podría ser una ruta prometedora para descubrir medicamentos para tratar el cáncer de mama triple negativo, un tipo agresivo que, por su naturaleza, tiene pocos otros impulsores para que los medicamentos se dirijan.
Los investigadores ya están buscando compuestos que bloqueen PIPK1-alfa y podrían convertirse en fármacos candidatos para el tratamiento de tumores con p53 mutante.
"Nuestro descubrimiento de este nuevo complejo molecular apunta a varias formas diferentes de apuntar a p53 para su destrucción, incluido el bloqueo [PIPK1-alfa] u otras moléculas que se unen a p53".
Prof. Vincent L. Cryns
