EII: un nuevo enfoque para el alivio de los síntomas parece prometedor
Los tratamientos que se dirigen directamente a la inflamación no funcionan para muchas personas con enfermedad inflamatoria intestinal. Ahora, una nueva investigación sugiere que bloquear una proteína involucrada en la coagulación sanguínea podría ser una alternativa prometedora.
Después de estudiar los datos genéticos de muchas personas con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, MO, encontraron que aquellos con los síntomas más graves también tenían una mayor actividad en los genes asociados con la coagulación de la sangre.
Los genes activos eran comunes tanto a las células inflamatorias como a las células epiteliales, o las células del revestimiento intestinal.
El gen SERPINE-1 y PAI-1, que es la proteína que codifica, eran particularmente activos, por lo que el equipo decidió centrarse en ellos.
Tanto el PAI-1 como su gen codificante están involucrados en las primeras etapas de la coagulación sanguínea, pero el estudio reciente es el primero en relacionarlos con la inflamación, aunque sea de manera indirecta.
Los investigadores encontraron que un fármaco experimental que bloqueaba el PAI-1 aliviaba los síntomas de la EII en un modelo de ratón de la enfermedad.
El periódico Medicina traslacional de la ciencia ahora presenta una descripción detallada del estudio.
“Nadie pensó en apuntar a algo como esto”, dice el autor principal del estudio Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D., profesor de laboratorio y medicina genómica.
"Pero", agrega, "aquí hemos encontrado algo que podría ayudar a muchas personas con EII, especialmente a las que no se están beneficiando mucho de las terapias actuales".
Colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn
Según datos de 2015 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), alrededor de 3 millones de adultos en los Estados Unidos han informado haber recibido un diagnóstico de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, las dos afecciones que componen la EII.
La principal diferencia entre la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn es que en la colitis ulcerosa, la inflamación afecta en gran medida al colon, mientras que en la enfermedad de Crohn puede ocurrir en cualquier parte del tracto gastrointestinal.
Los síntomas de la EII consisten principalmente en dolor abdominal, diarrea, pérdida de peso y fatiga. El sangrado rectal y las heces con sangre también pueden afectar a las personas con una enfermedad más grave.
El tratamiento estándar consiste en administrar corticosteroides u otros fármacos para suprimir la inflamación. Sin embargo, para muchas personas con EII, esto no funciona o solo proporciona un ligero alivio.
Los médicos también pueden tratar los síntomas más graves con medicamentos potentes que inhiben el sistema inmunológico, incluidos los que bloquean la proteína inmunitaria TNF. Estos pueden aliviar los síntomas, pero no siempre funcionan y también pueden aumentar el riesgo de cáncer e infección.
Los investigadores tomaron una nueva dirección
En lugar de seguir el camino ya trillado de buscar medicamentos que se dirijan a la inflamación, el profesor Stappenbeck y su equipo decidieron ir en una dirección diferente.
Llevaron a cabo una búsqueda detallada de genes que podrían contribuir a la EII a través de rutas que no están directamente relacionadas con la inflamación. Para ello, analizaron datos genéticos de 1.800 muestras de biopsias de personas con EII.
Varios estudios habían generado los datos comparando las biopsias de personas con EII con aquellas sin EII. Las biopsias de personas con EII incluyeron muestras de tejido intestinal inflamado y no inflamado y de casos de enfermedad grave, moderada y leve.
Fue este análisis el que produjo una lista de genes, todos involucrados en la coagulación sanguínea, que son más activos en personas con EII.
El hallazgo respalda lo que otros han observado: que las personas con EII tienen más del doble de probabilidades que las que no tienen EII de desarrollar problemas de coagulación de la sangre, especialmente durante los brotes.
Finalmente, el equipo perfeccionó la lista para centrarse en SERPINE-1 y su proteína PAI-1, destacando su alto nivel de actividad tanto en células inflamatorias como epiteliales y el hecho de que ambas estaban involucradas en las primeras fases de la coagulación sanguínea.
"Lo que es más emocionante aquí", comenta el profesor Stappenbeck, "es que SERPINE-1 y su proteína parece expresarse más en las personas con la enfermedad más grave y en las que no responden a los biológicos inmunosupresores ".
El objetivo no inflamatorio parece prometedor
Luego, él y sus colegas desarrollaron un modelo de EII en ratón dándoles a los ratones un compuesto que produce el mismo daño y síntomas en el intestino.
En comparación con los ratones de control que el equipo había tratado con un compuesto inofensivo, los ratones con EII perdieron peso y su tejido intestinal mostró lesiones y altos niveles de proteínas y células inflamatorias compatibles con signos de EII.
Además, SERPINE-1 la expresión en el tejido intestinal de los ratones IBD fue seis veces mayor que en el de los ratones de control.
Luego, el equipo trató a algunos de los ratones IBD con MDI-2268, un fármaco experimental que bloqueó la acción del PAI-1, y al resto con un placebo.
En comparación con los que recibieron placebo, los ratones con EII que recibieron el fármaco experimental comenzaron a mostrar signos de mejor salud. Su pérdida de peso disminuyó y su tejido intestinal mostró menos lesiones y una inflamación reducida.
El profesor Stappenbeck explica: "Encontramos un objetivo único que no es una molécula inflamatoria y, sin embargo, bloquearlo reduce la inflamación y los signos de enfermedad, al menos en ratones", y añade: "Si más investigaciones confirman nuestros hallazgos, creemos que este objetivo podría ser útil para un mayor número de pacientes ".
El equipo sugiere que el hallazgo conducirá a nuevos tipos de tratamiento para las personas con EII que no encuentran alivio de los que están disponibles actualmente.
"Hay mucho interés en los enfoques terapéuticos novedosos para la EII porque la inhibición de las moléculas inflamatorias no funciona para todos los pacientes".
Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D.
