Un 'insecticida natural' mata las células del cáncer de próstata avanzado
Una de las características del cáncer de próstata avanzado es un gen supresor de tumores PTEN defectuoso. Ahora, después de analizar los compuestos por su efecto en las células que carecen de PTEN, los científicos han descubierto que un insecticida natural llamado deguelina puede matar esas células al interrumpir su suministro de energía.
La deguelina pertenece a una clase de fármacos conocidos como inhibidores mitocondriales. Los fármacos bloquean la acción de las mitocondrias.
Las mitocondrias son los diminutos compartimentos dentro de las células que convierten la glucosa en la célula en moléculas de trifosfato de adenosina (ATP), que sirven como unidades de energía para alimentar los diversos trabajos de la célula.
Los científicos del Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York descubrieron que el tratamiento de las células que carecen de PTEN con algunos tipos de inhibidores mitocondriales hacía que las células usaran glucosa de su entorno para producir ATP y luego la transportaran a sus mitocondrias para preservarlas.
Es como si las células sin PTEN, explica el líder del estudio Lloyd Trotman, profesor del Laboratorio Cold Spring Harbor, fueran impulsadas a "consumir grandes cantidades de glucosa" para ayudar a sobrevivir a sus mitocondrias. Hacen esto hasta el punto en que se quedan sin combustible y mueren.
Los investigadores describen su trabajo, que incluyó el uso de un modelo genético de ratón de cáncer de próstata metastásico que fue desarrollado por el grupo del profesor Trotman, en un artículo que ahora se publica en la revista. Informes de celda.
Sugieren que sus hallazgos muestran que, en la dosis correcta, ciertos inhibidores mitocondriales como la deguelina, y otro que identificaron llamado rotenona, pueden matar las células del cáncer de próstata sin dañar las células sanas.
Sin embargo, también señalan que el momento y las condiciones deben ser los correctos; por ejemplo, el medicamento no funcionaría si los niveles de glucosa son altos.
"La esperanza es", explica el profesor Trotman, "que la administración cuidadosamente programada de estos medicamentos puede generar una ventana mucho mejor de muerte selectiva".
Cáncer de próstata y supresores de tumores
Después del cáncer de piel, el cáncer de próstata es el cáncer más común en hombres en los Estados Unidos, donde, en 2017, se estima que 161,360 personas descubrieron que tenían la enfermedad.
En la gran mayoría de los casos, el cáncer de próstata se diagnostica antes de que la enfermedad comience a extenderse. Si bien el cáncer se encuentra en este estado localizado, es mucho más fácil de tratar y la tasa de supervivencia a 5 años es cercana al 100 por ciento.
Sin embargo, una vez que el cáncer se ha vuelto metastásico, es decir, se ha diseminado y ha creado nuevos tumores en otras partes del cuerpo, es mucho más difícil de tratar.
Para los hombres diagnosticados con cáncer de próstata metastásico o avanzado, la tasa de supervivencia promedio a 5 años es del 29 por ciento.
En su artículo de estudio, los autores señalan que un "sello distintivo del cáncer de próstata avanzado" es que dos genes supresores de tumores, PTEN y p53, no funcionan correctamente porque están mutados.
Cuando los genes supresores de tumores funcionan correctamente, “ralentizan la división celular”, reparan el ADN roto y desencadenan la muerte celular programada.
Los genes supresores de tumores defectuosos, por otro lado, no realizan estas funciones y dan lugar a células defectuosas que pueden crecer sin control y causar cáncer.
Deguelin detuvo la progresión del cáncer
El profesor Trotman y sus colegas sugieren que, de los 3 millones de hombres en los EE. UU. Que tienen cáncer de próstata, "aproximadamente 100.000 portan cánceres con co-mutación de [PTEN y p53]".
Esto los “incitó” a buscar medicamentos que pudieran funcionar específicamente contra los cánceres de próstata que portan PTEN y p53 mutados.
Sin embargo, debido a que “varios estudios” han demostrado que la pérdida solo de p53 no da lugar a cáncer de próstata, decidieron centrarse en PTEN.
Los investigadores comenzaron el estudio realizando una serie de experimentos utilizando células con y sin PTEN.
Descubrieron que la deguelina tenía la capacidad de matar ambos tipos de células, pero la dosis requerida para matar células con PTEN (el modelo de células normales) era 500 veces mayor que la dosis requerida para matar células sin PTEN (el modelo de células cancerosas).
También descubrieron que el fármaco tenía un efecto mucho más fuerte en las células sin PTEN porque sus mitocondrias consumían ATP "en lugar de producirlo".
“Eso es exactamente lo contrario”, dice el profesor Trotman, “de lo que se supone que están haciendo las mitocondrias. Se supone que las mitocondrias generan ATP para el resto de la célula ".
Finalmente, cuando luego probaron la deguelina en su modelo de ratón de cáncer de próstata metastásico “letal”, los investigadores encontraron que detuvo el progreso del cáncer.
El fármaco requiere niveles bajos de glucosa.
Los investigadores sugieren que la "vulnerabilidad" que sus hallazgos han identificado en las células deficientes en PTEN puede allanar el camino para una "focalización altamente selectiva del cáncer de próstata incurable" utilizando inhibidores mitocondriales.
La metformina, el medicamento para la diabetes que se prescribe ampliamente, también es un inhibidor mitocondrial y ya se está probando en ensayos clínicos como tratamiento contra el cáncer.
Los autores señalan que en el caso del cáncer de próstata, el tratamiento con metformina parece reducir las muertes por enfermedad, pero no la incidencia.
“Esto sugiere”, añaden, “que la metformina puede dirigirse preferentemente al [cáncer de próstata] agresivo”, y actualmente hay ensayos que intentan averiguarlo. Proponen que sus nuevos hallazgos "contribuyan a estos esfuerzos".
Sin embargo, señalan que su estudio también sugiere que una de las condiciones necesarias para que los inhibidores mitocondriales tengan un poder de "destrucción selectiva máxima" es el "agotamiento de los suministros de glucosa de las células tumorales".
Esto indicaría la necesidad de un escenario de tratamiento opuesto al de la diabetes, en el que la metformina se toma justo después de una comida cuando los niveles de glucosa en sangre son altos.
Los autores concluyen:
"Nuestros resultados, en cambio, sugieren que se podría lograr una mayor selectividad si se administran medicamentos cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos".
