Osteoporosis: nuevas herramientas ayudan a identificar posibles genes de riesgo
Una combinación de herramientas poderosas ha ayudado a los científicos a identificar dos nuevos genes que podrían contribuir a la osteoporosis a través de su efecto sobre la densidad ósea. El hallazgo podría conducir a mejores tratamientos para la enfermedad que debilita los huesos.
El estudio, realizado por investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) en Pensilvania, destaca la importancia de comprender la geografía 3D del genoma para localizar genes que causan enfermedades.
El equipo señala que identificar variantes o diferencias de ADN detrás de las enfermedades no es necesariamente suficiente para localizar los genes que causan la enfermedad. Las variantes, por ejemplo, podrían ser desencadenantes de genes en otras partes del genoma.
En un artículo que ahora aparece en la revista Comunicaciones de la naturaleza, los investigadores describen cómo exploraron la geografía 3D del ADN en las células formadoras de huesos para localizar genes que podrían influir en la densidad mineral ósea.
Sugieren que sus métodos también podrían ayudar a estudiar otras afecciones genéticas, incluidas las enfermedades pediátricas.
“La geografía del genoma no es lineal”, dice el coautor principal del estudio, Struan F. A. Grant Ph.D., quien es director del Centro de Genómica Espacial y Funcional en CHOP.
“Debido a que el ADN se pliega en cromosomas”, explica, “partes del genoma pueden entrar en contacto físico, lo que permite interacciones biológicas clave que afectan la forma en que se expresa un gen. Por eso estudiamos la estructura tridimensional del genoma ".
Osteoporosis y genoma
La osteoporosis es una enfermedad que debilita progresivamente los huesos y aumenta el riesgo de fracturas, especialmente en la muñeca, la columna vertebral y la cadera.
El tejido óseo está vivo y continuamente agrega hueso nuevo y elimina el hueso viejo. En la infancia, el proceso favorece la formación de tejido nuevo, lo que permite que los huesos crezcan y se fortalezcan.
Sin embargo, a medida que las personas envejecen, la formación de hueso alcanza su punto máximo y luego se retrasa cada vez más con respecto a la extracción de hueso, con el resultado de que los huesos se vuelven progresivamente menos densos y más débiles.
Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) estiman que hay más de 53 millones de personas en los Estados Unidos que ya tienen osteoporosis o tienen un alto riesgo de desarrollarla debido a la baja densidad mineral ósea.
Los científicos desentrañaron el genoma humano hace más de 10 años. Desde entonces, muchos estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado variantes, o secuencias de bloques de construcción en el ADN, que son más comunes en personas con enfermedades particulares.
En su artículo de estudio, el Dr. Grant y sus colegas afirman que la osteoporosis tiene "un componente genético esencial".
Sin embargo, continúan explicando que si bien GWAS ha descubierto variantes de ADN que están "sólidamente asociadas con la densidad mineral ósea", esto no es lo mismo que encontrar los genes que realmente controlan el proceso de formación del hueso.
"Mapeo de variante a gen" 3D
Por lo tanto, el propósito de su estudio era utilizar ubicaciones derivadas de GWAS de variantes de densidad mineral ósea en un ejercicio de "mapeo de variante a gen" en 3D de alta resolución en osteoblastos humanos, que son células que producen hueso nuevo.
Este ejercicio implicó el análisis de la geografía 3D del ADN empaquetado y plegado de manera apretada dentro de los cromosomas. Usando una técnica especial de "genómica espacial", el equipo pudo mapear las "interacciones de todo el genoma" entre las variantes de densidad mineral ósea derivadas de GWAS y el resto del genoma.
Al hacer esto, observaron "contactos consistentes" con los genes causales potenciales de alrededor del 17 por ciento de las 273 ubicaciones de densidad mineral ósea derivadas de GWAS que investigaron.
Esto llevó a la identificación de dos nuevos genes con un posible "papel causal" en la osteoporosis: ING3 y EPDR1. El equipo confirmó el importante papel de los genes al demostrar que silenciarlos impide que los osteoblastos formen hueso nuevo.
Los investigadores señalan que podría haber más "genes causantes" además de estos. Sin embargo, también señalan que la variante que enlaza con ING3 se relaciona fuertemente con la densidad del hueso en la muñeca, que es el "sitio de fractura más común en los niños".
Sugieren que nuevos estudios sobre las vías biológicas que involucran ING3 podría dar lugar a nuevos tratamientos para fortalecer los huesos y prevenir fracturas.
Él y su equipo ya están trabajando con otros grupos en CHOP y en otras instituciones para crear “atlas” de variante a gen para otros tipos de células. Estos deberían resultar valiosos para el desarrollo de nuevos tratamientos para muchas enfermedades, incluidos "cánceres pediátricos, diabetes y lupus", dice el Dr. Grant.
“Hemos identificado dos genes nuevos que afectan a las células formadoras de hueso relevantes para las fracturas y la osteoporosis. Además, los métodos de investigación que utilizamos podrían aplicarse de manera más amplia a otras enfermedades con un componente genético ".
Struan F. A. Grant Ph.D.
