La 'química espontánea' puede impulsar la enfermedad de Alzheimer
A pesar de décadas de investigación, la enfermedad de Alzheimer todavía encierra muchos misterios. Un estudio reciente pregunta si los cambios espontáneos en la química de las proteínas podrían ayudar a explicar las características neurológicas del Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia; actualmente afecta a aproximadamente 5,5 millones de personas en los Estados Unidos.
Tal como está, no hay cura, y los investigadores todavía están tratando de entender qué es lo que hace que la enfermedad de Alzheimer funcione.
El foco principal de la investigación médica han sido las placas y los ovillos, los marcadores de proteínas del cerebro del Alzheimer.
Un artículo reciente, publicado en Ciencia Central ACS, pregunta si estas características podrían ocurrir debido a lo que denominan "química espontánea".
Placas y enredos
Las placas consisten en una proteína llamada beta-amiloide. Por lo general, esta proteína es eliminada por las células, pero en el cerebro del Alzheimer, se adhiere en grupos entre las células nerviosas.
Una proteína llamada tau forma ovillos neurofibrilares, que se desarrollan dentro de las células cerebrales. Tau se asocia con microtúbulos, que son estructuras tubulares largas y delgadas que brindan soporte a la célula.
En el Alzheimer, la tau está alterada y los microtúbulos no se pueden formar correctamente; en cambio, forman filamentos retorcidos.
A pesar de un conocimiento relativamente bueno de los marcadores proteicos de la enfermedad de Alzheimer, todavía no está claro por qué se desarrollan.
Como explica el profesor Ryan R. Julian, investigador principal del estudio actual, “la teoría dominante, basada en la acumulación de beta-amiloide, ha existido durante décadas, y se han intentado docenas de ensayos clínicos basados en esa teoría, pero todos han fallado ".
Almacenamiento lisosómico
Aunque las placas y los ovillos son nombres casi familiares, otro aspecto de la enfermedad de Alzheimer es menos conocido: el almacenamiento lisosómico.
Los lisosomas, que se encuentran dentro de las células, son esencialmente bolsas de enzimas. Actúan como un sistema de eliminación de desechos celulares cortando proteínas viejas o rotas y enviando los componentes para que sean reciclados.
A veces, los lisosomas fallan: si las mutaciones genéticas interfieren con la construcción de cualquiera de sus enzimas, se producen enfermedades de almacenamiento lisosómico.
En estas raras condiciones, las proteínas ingresan a los lisosomas para descomponerse, pero debido a que la enzima relevante es defectuosa o inexistente, las proteínas simplemente permanecen dentro del lisosoma, impidiendo que funcione. La célula nota este error y crea un nuevo lisosoma. Si ese también falla, el proceso se repite.
Con el tiempo, la célula se llena de lisosomas defectuosos y muere. Si esto ocurre en las neuronas, que no se dividen, cuando mueren, no se reemplazan.
"Los cerebros de las personas que tienen un trastorno de almacenamiento lisosómico [...] y los cerebros de las personas que tienen la enfermedad de Alzheimer son similares, en términos de almacenamiento lisosómico".
Prof. Ryan R. Julian
Según los autores del estudio, estas similitudes incluyen "almacenamiento prolífico de cuerpos lisosomales fallidos, acumulación de placas seniles y formación de ovillos neurofibrilares".
Continúan: "De hecho, las imágenes de microscopía electrónica de barrido del almacenamiento lisosómico (en neuronas) son prácticamente indistinguibles entre las dos enfermedades".
Química sutil y espontánea
Los investigadores, de la Universidad de California, Riverside, creen que el beta-amiloide y la tau sufren cambios químicos que evitan que los lisosomas los descompongan; específicamente, sufren isomerización o epimerización.
En ambos cambios químicos, que pueden ocurrir espontáneamente, se alteran los aminoácidos que componen las proteínas.
Los cambios son sutiles, pero son suficientes para evitar que enzimas muy específicas los descompongan. El profesor Julian explica que es "como intentar poner un guante para zurdos en la mano derecha".
Es más probable que ocurran cambios químicos espontáneos en proteínas de larga duración, como las involucradas en el Alzheimer.
Aunque los científicos saben que el beta-amiloide y la tau experimentan estas alteraciones, según el profesor Julian, "nadie ha mirado nunca si estas modificaciones podrían evitar que los lisosomas puedan descomponer las proteínas".
Es importante destacar que el almacenamiento lisosómico ocurre antes de la formación de placas, lo que los autores creen que sugiere que la disfunción del lisosoma podría estar jugando un papel causal.
Isómeros y epímeros
Utilizando espectrometría de masas y cromatografía líquida, los científicos demostraron que las versiones isomerizadas o epimerizadas de beta-amiloide y tau, como se predijo, no fueron degradadas por enzimas lisosomales.
También realizaron pruebas en los lisosomas de células de ratón vivas. Una vez más, las proteínas químicamente alteradas eran inmunes a los poderes enzimáticos de los lisosomas.
“Las proteínas de larga vida se vuelven más problemáticas a medida que envejecemos y podrían explicar el almacenamiento lisosomal observado en el Alzheimer […]. Si estamos en lo cierto, abriría nuevas vías para el tratamiento y la prevención de esta enfermedad ”.
Prof. Ryan R. Julian
Los autores esperan que este nuevo enfoque pueda, algún día, generar una nueva ola de medicamentos para el Alzheimer.
El profesor Julian cree que el almacenamiento lisosomal podría prevenirse reciclando las proteínas “para que no permanezcan el tiempo suficiente para pasar por estas modificaciones químicas. Actualmente, no hay medicamentos disponibles para estimular este reciclaje ”.
Este estudio ofrece una nueva perspectiva sobre cómo y por qué podría comenzar la enfermedad de Alzheimer. Pero, debido a que esta es la primera vez que un estudio ha investigado el almacenamiento lisosómico y los cambios químicos espontáneos en tau y beta-amiloide, pasará algún tiempo antes de que conduzca a una intervención eficaz.
