Un fármaco experimental se dirige a la principal debilidad del cáncer de próstata

Un número significativo de hombres en los Estados Unidos y en todo el mundo enfrentan un diagnóstico de cáncer de próstata y, en algunos casos, los tumores recurrentes son tan resistentes que no responden al tratamiento. Es posible que una nueva investigación haya descubierto por qué y potencialmente cómo destruir estos tumores rebeldes.

¿Podría un fármaco experimental ser el camino a seguir en el tratamiento del cáncer de próstata agresivo?

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) estima que 164,690 personas serán diagnosticadas con cáncer de próstata en 2018.

Sugieren que más del 11 por ciento de los hombres recibirán este diagnóstico en algún momento de su vida.

Los tratamientos para el cáncer de próstata pueden incluir radioterapia, terapia hormonal y quimioterapia.

Pero, lamentablemente, en muchos casos, los tumores que reaparecen después del tratamiento inicial no responden en gran medida al tratamiento.

En un estudio histórico, los científicos de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) no solo han identificado los factores que hacen que algunos cánceres de próstata sean tan resistentes, sino que también han identificado un fármaco experimental que puede neutralizar estas defensas y eliminar los tumores.

“Hemos aprendido”, dice el autor principal del estudio, Davide Ruggero, “que las células cancerosas se vuelven 'adictas' a la síntesis de proteínas para alimentar su necesidad de crecimiento a alta velocidad, pero esta dependencia también es una desventaja: demasiada síntesis de proteínas puede volverse tóxica. "

"Hemos descubierto las restricciones moleculares que permiten que las células cancerosas mantengan su adicción bajo control y demostramos que si eliminamos estas restricciones, se queman rápidamente bajo la presión de su propia codicia por las proteínas".

Los hallazgos de los investigadores se publicaron en la revista Medicina traslacional de la ciencia.

Las formas agresivas controlan la síntesis de proteínas

Investigaciones anteriores dirigidas por Ruggero y otros investigadores revelaron que numerosos tipos de cánceres están "enganchados" a las proteínas: contienen mutaciones genéticas que fomentan una alta tasa de síntesis de proteínas. Este exceso, explica el científico, podría de hecho desencadenar el proceso de muerte celular.

Esto es parte de la respuesta al estrés celular, que abarca cualquier cambio que se produzca en una célula como resultado de la exposición a factores estresantes en su entorno inmediato.

Sin embargo, no parece que ocurra lo mismo en el caso de las células de cáncer de próstata resistentes. Estos, explican Ruggero y su equipo, a menudo contienen no una, sino varias mutaciones genéticas que impulsan una mayor producción de proteínas.

Sin embargo, contrariamente a todas las expectativas, esto no desencadena la muerte celular en los tumores de cáncer de próstata. Entonces, los científicos preguntaron: ¿cómo estos cánceres protegen su propia integridad y cómo podemos interrumpir ese mecanismo de defensa?

Para responder a esta pregunta, los investigadores trabajaron con ratones que habían sido modificados genéticamente para desarrollar cáncer de próstata, específicamente, tumores que presentan un par de mutaciones genéticas que se encuentran en casi la mitad de todos los individuos con cáncer de próstata resistente al tratamiento.

Estas mutaciones promueven la sobreexpresión del oncogén MYC (que promueve el crecimiento del cáncer) e inhiben la expresión del gen PTEN (que se ha relacionado con la supresión de tumores).

Pero, para sorpresa del equipo, los cánceres de próstata que presentaban estas mutaciones también tenían niveles más bajos de síntesis de proteínas, a diferencia de los tipos de cáncer menos agresivos, que presentaban solo una mutación.

"Pasé 6 meses tratando de entender si esto estaba ocurriendo realmente, porque no es en absoluto lo que esperábamos", confiesa la coautora del estudio Crystal Conn.

El fármaco experimental para el cerebro resulta eficaz

Lo que Conn finalmente entendió fue que los pares de mutaciones que controlaban la expresión de MYC y PTEN, cuando se juntaban, también activaban algo llamado "la respuesta de la proteína desplegada" a nivel celular.

Esta respuesta permite que las células cancerosas se vuelvan resistentes al estrés celular al reducir los niveles de síntesis de proteínas. Lo hace al convertir una proteína llamada eIF2a, que ayuda a facilitar la producción de proteínas, en un tipo diferente de proteína llamada P-eIF2a. Esto tiene el efecto contrario: regular a la baja la síntesis.

Otros análisis realizados en tumores de cáncer de próstata humanos revelaron que los niveles altos de P-eIF2a eran un fuerte predictor de resultados de salud negativos en pacientes con formas resistentes de cáncer.

Entonces, los investigadores decidieron seguir adelante y probar si el bloqueo de la producción de P-eIF2a cambiaría la respuesta de las células cancerosas al estrés celular y las haría vulnerables a la muerte celular.

Colaboraron con Peter Walter, también de la UCSF, cuyo propio equipo de investigadores descubrió que una molécula denominada inhibidor integrado de la respuesta al estrés (ISRIB) puede revertir los efectos de P-eIF2a.

ISRIB no se había considerado previamente como una herramienta útil en el tratamiento del cáncer. En cambio, Walter y su laboratorio lo usaron como una droga que podría revertir el impacto del daño cerebral severo en roedores.

Sin embargo, el mecanismo por el cual hace esto es probablemente regulando al alza la síntesis de proteínas en las neuronas afectadas.

"Hermoso trabajo científico"

En el nuevo estudio, Conn y su equipo administraron ISRIB a ratones con cáncer de próstata. También lo probaron en líneas celulares de cáncer de próstata humano in vitro.

Los resultados fueron prometedores; la molécula restauró una alta tasa de síntesis de proteínas en el cáncer agresivo con mutaciones genéticas combinadas, exponiéndolos así a un estrés celular sostenido y desencadenando la apoptosis o muerte celular.

Además, los investigadores vieron que ISRIB no afectó a las células sanas que rodean el tejido canceroso.

Luego, el equipo realizó algunos experimentos en ratones que recibieron trasplantes de tejido de cáncer de próstata humano, un proceso conocido como "xenoinjertos derivados del paciente".

Descubrieron que los animales que recibieron muestras de tumores agresivos, con las mutaciones MYC / PTEN, respondieron muy bien a ISRIB y sus tumores se redujeron drásticamente.

Los ratones que recibieron injertos de tumor de cáncer de próstata menos agresivos solo experimentaron una desaceleración temporal del crecimiento del tumor.

"Juntos, estos experimentos muestran que bloquear la señalización de P-eIF2a con ISRIB ralentiza la progresión del tumor y también mata las células que ya han progresado o metastatizado para volverse más agresivas", explica Conn.

Y el coautor Peter Carroll agrega: "Este es un hermoso trabajo científico que podría conducir a nuevas estrategias de tratamiento que se necesitan con urgencia para los hombres con cáncer de próstata muy avanzado".

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