¿Cómo afectan las diferencias genéticas el riesgo de trastorno bipolar?
Los nuevos conocimientos de un estudio reciente de la genética y la biología del trastorno bipolar podrían mejorar el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad debilitante.
Así concluyeron los científicos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en Cambridge, que llevaron a cabo la nueva investigación.
En trabajos anteriores, ya habían demostrado que una proteína llamada gen de plasticidad candidato 2 (CPG2) ayuda a regular la fuerza de las sinapsis en los circuitos cerebrales. Las sinapsis son los conectores a través de los cuales las células nerviosas, o neuronas, se transmiten señales químicas entre sí.
En la investigación más reciente, los investigadores encontraron que los cerebros de las personas con trastorno bipolar contenían niveles inusualmente bajos de CPG2.
También vincularon variantes específicas en el gen de CPG2 con la disfunción en las sinapsis. Estas mismas diferencias genéticas ocurren en personas con trastorno bipolar.
El equipo informa los hallazgos en un artículo que ahora aparece en la revista. Psiquiatría molecular.
“Es una situación poco común”, dice la autora principal del estudio Elly Nedivi, profesora en los departamentos de Biología y Ciencias del Cerebro y Cognitivas del MIT, “donde las personas han podido vincular mutaciones genéticamente asociadas con un mayor riesgo de un trastorno de salud mental con la disfunción celular subyacente ".
"Para el trastorno bipolar, este podría ser el único", agrega.
Ella y sus colegas no están sugiriendo que las variantes genéticas que descubrieron realmente causen el trastorno bipolar.
Lo que proponen, sin embargo, es que tener esas diferencias genéticas particulares podría hacer que las personas sean más susceptibles al trastorno bipolar.
En modelos de laboratorio, por ejemplo, a veces observaron disfunción de la sinapsis con variantes combinadas en lugar de simples.
Bipolar y papel de CPG2 en sinapsis
Según el Instituto Nacional de Salud Mental, alrededor del 4,4 por ciento de los adultos en los Estados Unidos tendrán trastorno bipolar en algún momento de sus vidas.
Las personas con trastorno bipolar experimentan episodios de manía y depresión que provocan cambios extremos en el estado de ánimo, los niveles de actividad y la energía.
Los episodios son mucho más graves que los "altibajos" que afectan a la mayoría de las personas. Pueden hacer que sea muy difícil realizar las tareas diarias, llevarse bien con la gente, estudiar y seguir una carrera.
El trastorno bipolar es una causa importante de discapacidad y altas tasas de muerte por suicidio. Los medicamentos no siempre funcionan y no todas las personas con trastorno bipolar experimentarán una recuperación completa entre episodios.
La profesora Nedivi y su equipo han estado estudiando las sinapsis durante muchos años.
Descubrieron que CPG2 influye en la fuerza sináptica al ayudar a regular la cantidad de receptores para las señales químicas que pasan entre las neuronas.
CPG2 bajo vinculado al trastorno bipolar
El gen que contiene las instrucciones para producir CPG2 es Spectrin Repeat que contiene proteína de envoltura nuclear 1 (SYNE1).
Al saber que los estudios habían vinculado variantes en SYNE1 Para aumentar el riesgo de trastorno bipolar, el equipo decidió investigar la biología subyacente a la luz de sus propios hallazgos sobre CPG2.
Los investigadores comenzaron examinando tejido cerebral post mortem de varios bancos de cerebros.
Las muestras procedían de personas que habían recibido un diagnóstico de trastorno bipolar u otras afecciones psiquiátricas que comparten algunos de sus síntomas, como la esquizofrenia o la depresión mayor. También examinaron muestras de personas que no tenían ninguna de estas afecciones.
Los exámenes revelaron que solo el tejido cerebral de personas con trastorno bipolar contenía significativamente menos CPG2.
Las muestras bipolares no mostraron niveles más bajos de otras proteínas conocidas por desempeñar un papel en las funciones sinápticas: solo CPG2 fue más bajo.
"Nuestros hallazgos", escriben los autores, "muestran una correlación específica entre los niveles bajos de CPG2 y la incidencia de [trastorno bipolar] que no se comparte con los pacientes con esquizofrenia o depresión mayor".
Buscar enlaces a SYNE1 variantes
Luego, los investigadores utilizaron herramientas de secuenciación profunda para buscar SYNE1 variantes en las muestras de tejido cerebral bipolar que habían mostrado niveles reducidos de CPG2.
Centraron sus esfuerzos en las regiones del gen que controlan la expresión de CPG2 y, por tanto, la cantidad que producen las células.
En un ejercicio separado, también buscaron archivos genómicos para identificar variantes en regiones de codificación CPG2 de SYNE1. Las diferencias en esta codificación pueden afectar la estructura y función de la proteína.
En experimentos con neuronas cultivadas, el equipo examinó los efectos celulares de ambos tipos de variantes: las de la región de alteración de la expresión de CPG2 de SYNE1 y los de la región codificante de la proteína.
Efectos de variantes únicas y combinadas
Los resultados mostraron que algunas variantes de genes que alteran la expresión no tuvieron ningún efecto sobre el nivel de CPG2, mientras que otras lo alteraron significativamente.
El equipo también encontró dos ejemplos de variantes emparejadas que redujeron la expresión de CPG2 pero que no tuvieron ningún efecto como variantes únicas.
También hubo una variedad de resultados en los experimentos con variantes que codifican proteínas. Estos identificados SYNE1 diferencias que alteraron la estructura o función de la GPC2 de manera específica.
Por ejemplo, uno SYNE1 La variante redujo la capacidad de CPG2 para adherirse a las "espinas" que contienen sinapsis excitadoras, mientras que otra afectó el ciclo de los receptores en las sinapsis.
Los hallazgos revelan cuán específicos SYNE1 Las diferencias que ocurren en personas con trastorno bipolar pueden alterar la función de una proteína que juega un papel clave en las conexiones de los circuitos cerebrales.
Ahora se necesita más investigación para determinar cómo podría desarrollarse el trastorno bipolar a partir de tales alteraciones celulares.
La profesora Nedivi y su equipo planean examinar el efecto de algunas de las variantes en el comportamiento de los animales. También quieren observar más de cerca algunos de los procesos celulares interrumpidos y cómo podrían solucionarlos.
Junto con estos estudios, continuarán investigando muestras humanas para obtener más información sobre las variantes genéticas específicas y sus vínculos con el riesgo y el desarrollo del trastorno bipolar.
