Enfermedad de Alzheimer: las células inmunitarias del cerebro pueden ofrecer un nuevo objetivo de tratamiento

Una característica de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de marañas de proteína tau en el cerebro. Ahora, un nuevo estudio en ratones propone que un tipo de célula inmunitaria del cerebro llamada microglia impulsa el daño tisular que está relacionado con la aglutinación de tau.

¿Desactivar la microglía podría ser la clave para tratar la enfermedad de Alzheimer?

Los escáneres cerebrales de personas con enfermedad de Alzheimer han revelado que el daño cerebral que acompaña al olvido y la confusión se vuelve visible poco después de que los ovillos tau comienzan a fusionarse en una masa.

Un reciente Revista de Medicina Experimental El artículo explica cómo la microglía se activa a medida que comienzan a formarse los grumos de tau.

Los autores del estudio también demostraron que la eliminación de la microglía reduce en gran medida el daño relacionado con tau en los cerebros de ratones modificados genéticamente para desarrollar ovillos de proteínas.

Sugieren que los hallazgos apuntan a una nueva forma de retrasar la demencia que causa el daño cerebral relacionado con la tau en los seres humanos.

"Si pudieras apuntar a la microglía de alguna manera específica y evitar que causen daño", dice el autor principal del estudio, David M. Holtzman, profesor de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, MO, "creo que eso ser una forma realmente importante, estratégica y novedosa de desarrollar un tratamiento ".

Proteína tóxica y destrucción del tejido cerebral.

El Alzheimer es una enfermedad que destruye el tejido cerebral. Aunque los científicos no están seguros de cómo surge exactamente esta forma común de demencia, tienen dos sospechosos principales en la mira: tau y proteína beta-amiloide.

La evidencia de la autopsia ha revelado que la mayoría de las personas desarrollan placas de enredos beta-amiloide y tau con la edad. Sin embargo, los que padecen la enfermedad de Alzheimer parecen tener muchos más. Además, estas proteínas tienden a acumularse en un patrón predecible que comienza en áreas de memoria del cerebro y luego se propaga.

En el cerebro sano, la proteína tau apoya la función de las neuronas, que son las células nerviosas que forman el sistema de comunicación del cerebro. La proteína estabiliza los microtúbulos, que son estructuras que ayudan a las neuronas a transportar moléculas y nutrientes.

Sin embargo, la proteína tau también puede comportarse de manera anormal y acumularse en grupos tóxicos que interrumpen y matan las neuronas.

Esto ocurre no solo en la enfermedad de Alzheimer, sino también en otras afecciones cerebrales progresivas como la encefalopatía traumática crónica. Esta es una condición que ocurre a menudo en boxeadores y jugadores de fútbol después de lesiones repetidas en la cabeza.

El nuevo estudio se refiere al papel de la microglía en el proceso de aglutinación de tau. La microglía son células inmunes que residen en el sistema nervioso central (SNC) y guían su crecimiento, desarrollo y función.

El papel de doble filo de la microglía

En una investigación anterior, el profesor Holtzman y sus colegas ya habían descubierto una relación entre la microglía y la tau que parecía proteger el SNC: encontraron que las células inmunes tienen la capacidad de limitar la formación de formas tóxicas de la proteína.

Sin embargo, lo que vieron también les hizo sospechar que la relación podría ser de doble filo.

Parecía que los intentos de la microglía de eliminar los ovillos de tau en etapas posteriores de la enfermedad podrían dañar las neuronas vecinas.

Por lo tanto, el equipo decidió analizar más de cerca la relación microglia-tau utilizando ratones genéticamente alterados que producen una tau humana que se forma fácilmente en grupos.

Estos ratones suelen desarrollar ovillos tau a la edad de 6 meses y muestran síntomas de daño cerebral alrededor de los 9 meses.

Algunos de los ratones también portaban una variante del humano. APOE gen que aumenta 12 veces el riesgo de una persona de desarrollar Alzheimer. El equipo había descubierto previamente que esta variante, llamada APOE4, aumenta en gran medida la toxicidad de tau en las neuronas.

Cuando los ratones alcanzaron los 6 meses de edad, los investigadores tomaron algunos a un lado y complementaron su dieta durante otros 3 meses con un compuesto que reduce la microglía en el cerebro. Le dieron al resto un placebo para que pudieran comparar los efectos.

¿Presencia de microglía vital para el daño cerebral?

Cuando los ratones alcanzaron los 9,5 meses de edad, los investigadores examinaron y compararon sus cerebros. Descubrieron que la presencia de microglía marcaba una diferencia considerable en la contracción del cerebro.

Ratones con enredos de tau y alto riesgo APOE4 El gen que no recibió ningún suplemento que agote la microglía mostró una contracción cerebral severa.

Este resultado sugirió que la microglía debe estar presente para que ocurra el daño cerebral.

Por el contrario, la ausencia de microglía como resultado de la ingesta del suplemento condujo a apenas una contracción cerebral en los ratones propensos a enredarse con APOE4 gen de riesgo.

Además, sus cerebros parecían saludables y mostraban poca evidencia de tau tóxico.

El equipo también descubrió que los ratones propensos a enredarse con un APOE El gen tenía poca contracción cerebral y mostraba pocos signos de tau tóxico.

Experimentos posteriores revelaron que APOE parece desencadenar la microglía. Una vez que están activos de esta manera, la microglía impulsa el desarrollo de los ovillos de tau tóxicos que destruyen el tejido cerebral, sugieren los investigadores.

"La microglía impulsa la neurodegeneración"

"La microglía impulsa la neurodegeneración", dice el primer autor del estudio, Yang Shi, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio del profesor Holtzman, "probablemente a través de la muerte neuronal inducida por la inflamación".

"Pero incluso si ese es el caso, si no tienes microglía, o tienes microglía pero no se pueden activar, las formas dañinas de tau no progresan a una etapa avanzada y no tienes daño neurológico". ella agrega.

Estos resultados sugieren que la microglía tiene un papel clave en la neurodegeneración y podría ser un objetivo útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones neurodegenerativas.

Aunque el compuesto que utilizó el equipo para reducir la microglía en el cerebro de los ratones no sería adecuado para su uso en humanos, podría servir como punto de partida para el desarrollo de fármacos.

El desafío será encontrar una manera de apuntar a la microglía en el punto en el que comienzan a favorecer la enfermedad en lugar de la salud.

"Si pudiéramos encontrar un fármaco que desactive específicamente la microglía justo al comienzo de la fase de neurodegeneración de la enfermedad, valdría la pena evaluarlo en las personas".

Prof. David M. Holtzman

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