Los 'hurones mutantes' arrojan luz sobre la evolución del cerebro humano

Mientras exploraban el desarrollo del cerebro humano utilizando un modelo de hurón mutante, los científicos tropezaron accidentalmente con pistas sobre la evolución de nuestros cerebros de gran tamaño.

Los hurones que alteran genéticamente brindan una nueva perspectiva del desarrollo y la evolución del cerebro.

Los seres humanos están bendecidos con cerebros relativamente grandes. Y, durante los últimos 7 millones de años, un período corto de tiempo en términos evolutivos, el tamaño de nuestro cerebro se ha triplicado.

La corteza cerebral, la capa externa enrollada y doblada, es particularmente así en los humanos. Exactamente por qué y cómo nuestros cerebros se volvieron tan fantásticos es un punto de mucho debate y la evidencia es actualmente escasa.

Encontrar pistas sobre los cambios genéticos y biológicos que ocurrieron hace millones de años es similar a buscar una aguja en un pajar al otro lado del universo. De vez en cuando, sin embargo, Lady Serendipity sonríe a los científicos.

Recientemente, investigadores de varias instituciones, incluido el Instituto Médico Howard Hughes en Chevy Chase, MD, la Universidad de Yale en New Haven, CT y el Hospital Infantil de Boston en Massachusetts, realizaron una serie de estudios sobre la microcefalia.

Sus estudios fueron fructíferos y ampliaron nuestra comprensión de la microcefalia, pero también nos acercaron poco a poco a esa aguja en el pajar distante. Sus hallazgos fueron publicados recientemente en la revista Naturaleza.

"Me formé como neurólogo y estudio a niños con enfermedades cerebrales del desarrollo", explica el Dr. Christopher Walsh, del Boston Children's Hospital. "Nunca pensé que estaría escudriñando la historia evolutiva de la humanidad".

Cómo investigar la microcefalia

Los bebés con microcefalia tienen una cabeza mucho más pequeña de lo normal y su corteza cerebral no está formada correctamente. Esta afección suele ser genética, aunque recientemente también se ha relacionado con el virus Zika.

No se comprende completamente cómo y por qué la corteza no se forma correctamente. Una de las razones por las que explorar este tema es tan complicado es la falta de un buen modelo; un modelo de ratón se utiliza con mayor frecuencia, pero no es adecuado para su propósito.

Los cerebros de los ratones son, como era de esperar, diminutos. Además, los ratones no disfrutan de la misma selección diversa de células cerebrales que los humanos, y su corteza es mucho más suave.

El gen más comúnmente involucrado en la microcefalia es el que codifica una proteína conocida como Aspm. Cuando este gen está mutado, el cerebro de un ser humano tendrá aproximadamente la mitad del tamaño normal.

Sin embargo, en ratones sin el gen, llamados ratones knockout Aspm, sus cerebros se encogen solo una décima parte. Este cambio apenas perceptible es de poca utilidad para los científicos.

En la búsqueda de un mejor modelo de microcefalia, los investigadores, dirigidos por el Dr. Walsh y Byoung-Il Bae, de la Universidad de Yale, recurrieron a los hurones.

Al principio, esto podría parecer una elección extraña de animal, pero tiene sentido; los hurones son más grandes y tienen una corteza compleja con el mismo rango de tipos de células que los humanos. Además, como los ratones, se reproducen rápida y libremente.

Como explica el Dr. Walsh, "A primera vista, los hurones pueden parecer una elección divertida, pero han sido un modelo importante para el desarrollo del cerebro durante 30 años".

Aunque los hurones han demostrado ser útiles anteriormente, se sabe poco sobre la genética de los hurones, por lo que crear una versión nocaut del animal de Aspm sería un desafío. El Dr. Walsh, sin embargo, no se dejó intimidar; consiguió financiación y se puso a trabajar.

El hurón nocaut de Aspm es solo el segundo hurón de nocaut que la humanidad ha creado.

Como se esperaba, los cerebros de los hurones noqueadores de Aspm eran hasta un 40 por ciento más pequeños de lo normal, lo que los acerca mucho más a la versión humana de la microcefalia. Y, al igual que con la microcefalia humana, el grosor cortical no se modificó.

Una pista sobre la evolución del cerebro

Además de diseñar un modelo nuevo y útil para la microcefalia humana, los científicos también sumergieron los dedos de los pies en un problema mucho más difícil de resolver: ¿cómo evolucionamos cerebros tan grandes?

Investigaron cómo la pérdida de Apsm afectó a los cerebros de los hurones de la forma en que lo hizo. Los defectos se remontan a cambios en la forma en que se comportan las células gliales radiales.

Las células gliales radiales se desarrollan a partir de células neuroepiteliales, que son las células madre del sistema nervioso. Estos son capaces de convertirse en varios tipos de células diferentes en la corteza.

Comenzando cerca de los ventrículos cerebrales en desarrollo, las células gliales radiales se mueven hacia la corteza en formación. A medida que estas células se alejan más de su punto de inicio, pierden lentamente su capacidad de convertirse en diferentes tipos de células cerebrales.

El equipo descubrió que la falta de Apsm hacía que las células gliales radiales se separaran de los ventrículos más fácilmente y comenzaran su migración temprano.

Una vez que se interrumpió el tiempo, la proporción de células gliales radiales con respecto a otros tipos de células se volvió sesgada, lo que resultó en menos células nerviosas en la corteza. Apsm actúa como un regulador, aumentando o disminuyendo el número total de neuronas corticales. Y aquí radica la clave de la evolución del cerebro humano.

"La naturaleza tuvo que resolver el problema de cambiar el tamaño del cerebro humano sin tener que rediseñar todo".

Byoung-Il Bae

La Apsm altera el desarrollo del cerebro de esta manera al influir en la función de los centriolos, o estructuras celulares involucradas en la división celular. Sin Apsm, los centriolos no hacen su trabajo correctamente.

Recientemente, algunos genes implicados en la regulación de las proteínas centríolo, incluido Apsm, han sufrido cambios evolutivos. El Dr. Walsh cree que pueden ser estos genes los que nos distinguen de los chimpancés o de nuestros primos lejanos, los neandertales.

“Tiene sentido en retrospectiva”, dice el Dr. Walsh. "Los genes que unen nuestros cerebros durante el desarrollo deben haber sido los genes que la evolución modificó para agrandar nuestros cerebros".

Al alterar este gen, la migración de las células gliales radiales se puede alterar y la corteza puede crecer más. Estos estudios proporcionan un nuevo modelo para la microcefalia y una nueva perspectiva sobre el origen de nuestro cerebro abultado.

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