Cáncer: se encuentra un nuevo objetivo para los tumores resistentes a los medicamentos
La rapamicina y los medicamentos que actúan como tal tienen un efecto limitado contra muchos cánceres porque sus tumores son resistentes a ellos. Ahora, el descubrimiento de un mecanismo de crecimiento celular podría conducir a nuevos fármacos que superen esta resistencia en algunos cánceres.
El mecanismo involucra un complejo proteico previamente desconocido llamado diana de mamífero del complejo de rapamicina 3 (mTORC3).
Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude en Memphis, TN, lo encontraron por casualidad cuando estaban haciendo un experimento.
Su estudio es el tema de un artículo que ahora aparece en la revista. Avances científicos.
"Este nuevo complejo", explica el autor principal del estudio, Gerard C. Grosveld, quien es el director del departamento de genética del hospital, "no ha estado en la pantalla de radar de nadie, a pesar de que los complejos mTOR se han estudiado durante los últimos 25 años".
Él y su equipo describen el hallazgo como un "cambio de paradigma" en nuestra comprensión de un importante mecanismo de crecimiento celular y declaran que ofrece un "objetivo novedoso para el desarrollo de fármacos contra el cáncer".
Regulador del crecimiento celular
La enzima diana mamífera (o mecanicista) de la rapamicina (mTOR) juega un papel clave en el control de procesos celulares cruciales; regula el crecimiento y lo mantiene en equilibrio.
La activación anormal de mTOR aparece como un factor en un “número creciente” de enfermedades; además del cáncer, estos incluyen neurodegeneración, diabetes tipo 2 y obesidad.
En el cáncer, la activación anormal de mTOR promueve el crecimiento tumoral. La rapamicina, así como los medicamentos que actúan como ella, conocidos como rapalogs, están diseñados para detener esto bloqueando la mTOR.
La mayoría de los rapalogs, sin embargo, tienen un efecto limitado en el cáncer porque las células tumorales son resistentes a ellos.
Los científicos ya habían revelado que mTOR ejercía su amplia influencia desde dentro de dos grandes complejos de proteínas: mTORC1 y mTORC2.
Grosveld y su equipo, sin embargo, encontraron recientemente evidencia que sugiere que podría haber un tercer complejo de proteína mTOR, y que una proteína de factor de transcripción llamada ETV7 lo ensambló.
El experimento que sugirió esto también reveló que la ETV7 hiperactiva estaba relacionada con la mTOR hiperactiva.
ETV7 ensambla mTORC3
Al buscar en varias fuentes de datos de cáncer genómico, los investigadores revelaron que ETV7 estaba sobreexpresado de manera anormal en una gran proporción de casos en varios tipos de cáncer.
El equipo encontró sobreexpresión de ETV7, por ejemplo, en leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, "tumores sólidos pediátricos", un tipo de tumor cerebral pediátrico llamado meduloblastoma y cáncer de hígado.
Después de esto, llevaron a cabo pruebas de cultivo celular y encontraron que ETV7 provocó que mTOR se volviera hiperactivo y que esto acelerara el crecimiento celular.
Sin embargo, los científicos estaban desconcertados por el hecho de que ETV7 no parecía estar haciendo esto como parte de los complejos de proteínas mTORC1 o mTORC2.
Finalmente, después de otra serie de experimentos, encontraron que ETV7 estaba orquestando el ensamblaje de un complejo de proteína mTOR distinto al que le asignaron el nombre mTORC3.
Eliminar la resistencia a la rapamicina
Estos experimentos confirmaron que ni mTORC1 ni mTORC2 contenían ETV7 y mostraron que mTORC3 era completamente resistente a la rapamicina.
Luego, los científicos demostraron que la eliminación de ETV7 en las células tumorales que eran resistentes a la rapamicina las hacía vulnerables al fármaco.
Un conjunto final de pruebas en ratones modificados genéticamente para desarrollar tumores en sus músculos mostró que la producción de mTORC3 hacía que los tumores fueran más agresivos y aceleraba su crecimiento.
Los investigadores ahora planean encontrar medicamentos que bloqueen mTORC3 dirigiéndose a ETV7. Sugieren que la combinación de un fármaco de este tipo con los que se dirigen a mTORC1 y mTORC2 podría hacer que muchos cánceres sean vulnerables a rapalogs que de otro modo serían resistentes a ellos.
“Hemos desarrollado datos sólidos para la existencia de mTORC3 y ahora buscamos aislar e identificar los componentes del complejo”.
Gerard C. Grosveld
