Leucemia mieloide aguda: un nuevo tratamiento supera la resistencia a la quimioterapia
Los científicos han revelado una nueva forma de superar la resistencia a la quimioterapia en la leucemia mieloide aguda. Si el avance en el laboratorio se traslada a la clínica, podría mejorar enormemente las perspectivas de supervivencia de las personas con el raro cáncer de sangre.
Investigadores del Hospital de Ottawa y la Universidad de Ottawa, ambos en Canadá, vieron que la falta de una proteína llamada MTF2 ayuda a alterar la expresión génica en las células de leucemia mieloide aguda (AML) de tal manera que desarrollarán resistencia a la quimioterapia.
Las células de AML deficientes en MTF2, encontraron los científicos, sobreexpresan un gen promotor del cáncer llamado MDM2. Bloquea la proteína supresora de tumores p53 e interrumpe el proceso del ciclo celular que conduce a la muerte celular cuando la quimioterapia daña las células.
Luego probaron el efecto de bloquear MDM2 en un modelo de ratón de AML quimiorresistente. Todos los ratones que recibieron el tratamiento junto con la quimioterapia sobrevivieron y mostraron una "remisión completa", mientras que los que solo recibieron quimioterapia murieron.
Un informe sobre el estudio, junto con una descripción detallada de los mecanismos de expresión génica subyacentes involucrados, ahora aparece en la revista. Descubrimiento del cáncer.
El coautor principal del estudio William Stanford, que es profesor en la Universidad de Ottawa y también trabaja como científico principal en el Hospital de Ottawa, dice que el equipo quedó “impresionado” por los resultados.
"Si estos hallazgos", continúa, "se mantienen en los ensayos clínicos, podríamos tener un nuevo tratamiento para las personas que casi con certeza morirían hoy a causa de su enfermedad".
AML y quimiorresistencia
La AML es un cáncer de la sangre que comienza en la médula ósea, que es donde el cuerpo produce nuevas células sanguíneas. El cáncer pronto se disemina al torrente sanguíneo. En algunos casos, también puede extenderse a otras partes del cuerpo, como el hígado, el bazo, el sistema linfático, los testículos, el cerebro y la médula espinal.
Aunque es poco común, la leucemia mieloide aguda es el cáncer de sangre más común en los adultos. Por lo general, ataca después de los 45 años, pero también puede afectar a personas más jóvenes, incluidos los niños. El riesgo promedio de desarrollar leucemia mieloide aguda durante la vida en los Estados Unidos es de aproximadamente el 0,5 por ciento.
Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer (ACS), habrá alrededor de 19,520 nuevos casos de AML en los EE. UU. En 2018 y alrededor de 10,670 muertes a causa de la enfermedad.
Superar la resistencia a la quimioterapia es un desafío importante en el tratamiento de la AML. La mayoría de las personas que mueren a causa de la enfermedad sucumben a causa de la quimiorresistencia. Alrededor de un tercio de las personas no responden en absoluto, mientras que entre el 40 y el 50 por ciento pueden responder al principio, pero luego el cáncer regresa.
En trabajos anteriores, el profesor Stanford y su equipo habían descubierto que MTF2 era importante para producir sangre. Establecieron esta nueva investigación para explorar el papel de la proteína en el cáncer.
MTF2 ayuda a bloquear el gen promotor del cáncer
Utilizando muestras tomadas de personas con AML, el equipo descubrió que la probabilidad de seguir con vida 5 años después del inicio de la quimioterapia era tres veces mayor en aquellos que tenían "actividad normal de MTF2" en sus células de AML en comparación con aquellos con baja actividad.
Al principio, pensaron en usar MTF2 como un biomarcador para identificar qué personas con AML podrían beneficiarse más de los tratamientos experimentales.
"Pero entonces", explica el profesor Stanford, "empezamos a pensar que si podíamos entender lo que estaba haciendo MTF2, tal vez podríamos usar esta información para desarrollar un nuevo tratamiento".
Luego profundizaron en las actividades de MTF2 y revelaron que la proteína cambiaba la expresión génica al permitir que las etiquetas químicas se colocaran cerca del gen promotor del cáncer. MDM2. Las etiquetas reducen la expresión del gen.
Cuando el equipo expuso células de AML con actividad normal de MTF2 a la quimioterapia, experimentaron el destino normal de las células dañadas: un tipo de muerte celular programada llamada apoptosis. Esto se debió a que la presencia de MTF2 habilitó la etiqueta química que inhibe MDM2.
Sin embargo, las células de AML con baja actividad de MTF2 no tenían la capacidad de colocar etiquetas cerca MDM2 y reducir su expresión. Por lo tanto, no entraron en la vía de la muerte celular y continuaron viviendo y dividiéndose, incluso cuando el equipo los expuso a grandes cantidades de quimioterapia.
MDM2 bloqueadores con quimioterapia
Luego, los investigadores probaron medicamentos que bloquean MDM2 en modelos de ratón de AML. Diseñaron los modelos utilizando células AML quimiorresistentes de seres humanos.
Todos los ratones que recibieron tanto el MDM2 los bloqueadores y la quimioterapia sobrevivieron al estudio de 4 meses, mientras que aquellos que solo recibieron quimioterapia murieron.
El coautor principal del estudio, el Dr. Caryn Y. Ito, investigador principal del Hospital de Ottawa, dice que están muy animados por los datos preclínicos del estudio con animales.
Todavía queda mucho trabajo por hacer, como encontrar los medicamentos adecuados para un ensayo y desarrollar una prueba para identificar a los pacientes con más probabilidades de responder al tratamiento experimental.
“Quedamos totalmente sorprendidos por los hallazgos, que esperamos traducir pronto a la clínica”.
Dr. Caryn Y. Ito
