ELA: cómo las proteínas 'tóxicas' podrían proteger las neuronas

Los investigadores ahora han investigado los mecanismos de una proteína llamada SOD1 que se sabe que juega un papel en la esclerosis lateral amiotrófica, y descubrieron algunos hallazgos sorprendentes.

Los investigadores sugieren que las proteínas que se cree que destruyen las neuronas en personas con ELA pueden tener el efecto contrario.

Los científicos descubrieron que, si bien pequeños agregados de SOD1 pueden impulsar la enfermedad neurológica, es posible que agregados más grandes realmente ayuden a proteger las neuronas.

El autor principal del estudio, Cheng Zhu, Ph.D. - de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - y sus colegas informaron recientemente sus resultados en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad neurodegenerativa que se estima que afecta a unas 14.000 a 15.000 personas en los Estados Unidos.

En la ELA, las neuronas motoras, que son las células nerviosas que controlan el movimiento muscular voluntario, se deteriorarán gradualmente. A medida que avanza la enfermedad, los síntomas empeorarán y las personas con la afección eventualmente perderán la capacidad de caminar, hablar y respirar.

No existe cura para la ELA y la mayoría de las personas que padecen la enfermedad fallecen como resultado de una insuficiencia respiratoria. Esto ocurre con mayor frecuencia dentro de los 3 a 5 años posteriores al inicio de los síntomas.

La causa exacta de la ELA sigue sin estar clara, pero los investigadores han identificado mutaciones en el gen SOD1 como un posible culpable.

Los estudios han sugerido que estas mutaciones conducen a la producción de proteínas SOD1 tóxicas y que estas forman agregados fibrosos que pueden destruir las neuronas motoras.

Trímeros, fibrillas y neuronas

Como explican Zhu y sus colegas, hay dos tipos de agregados fibrosos formados por proteínas SOD1: agregados pequeños, que están hechos de solo unas pocas proteínas SOD1; y agregados más grandes, o fibrillas, que comprenden varias proteínas SOD1.

En un estudio anterior, el equipo descubrió que los agregados fibrosos hechos de solo tres proteínas SOD1, conocidas como "trímeros", pueden destruir células similares a las neuronas motoras. Sin embargo, la evidencia de la toxicidad de las fibrillas más grandes ha sido escasa, y muchos estudios no han demostrado que causen daño a las neuronas.

Además, el equipo señala que los fármacos desarrollados para eliminar los agregados fibrosos más grandes de las neuronas motoras no han tenido éxito en los ensayos clínicos.

Esto plantea la pregunta: ¿son agregados fibrosos más grandes? De Verdad una causa de muerte neuronal? Para averiguarlo, Zhu y sus colegas se propusieron comparar los efectos de los trímeros y las fibrillas más grandes en las neuronas, pero esto no estuvo exento de dificultades.

"Un desafío", señala Zhu, "es que las estructuras más pequeñas, como los trímeros, tienden a existir solo de manera transitoria en el camino para formar estructuras más grandes".

"Pero pudimos encontrar una mutación de SOD1", agrega, "que estabiliza la estructura del trímero y otra mutación que promueve la creación de fibrillas más grandes a expensas de estructuras más pequeñas".

"Entonces, pudimos separar los efectos de estas dos especies de proteína".

Las fibrillas más grandes protegen, no destruyen

En su estudio, los investigadores evaluaron los efectos de las proteínas SOD1 mutantes en las células que imitaban las neuronas motoras que se destruyen en las personas con ELA.

En comparación con las células similares a las neuronas motoras que poseían proteínas SOD1 normales, los científicos encontraron que las proteínas SOD1 mutantes que formaban principalmente trímeros mataban las células similares a las neuronas motoras.

“Al observar varios mutantes de SOD1, observamos que el grado de toxicidad se correlacionó con el grado de formación del trímero”, dice Zhu.

Sin embargo, descubrieron que cuando la SOD1 mutante producía proteínas formaban fibrillas más grandes que suprimen los trímeros, el funcionamiento de las células similares a las neuronas motoras era comparable al de las células con SOD1 normal. Esto sugiere que las fibrillas más grandes protegen a las neuronas, no las destruyen.

Según los investigadores, estos hallazgos indican que promover la formación de fibrillas en el cerebro podría ser un tratamiento potencial para la ELA que se desencadena por mutaciones en el gen SOD1.

Y es posible que los posibles beneficios no se limiten a la ELA; Varias enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, son impulsadas por agregados de tipo fibrilar.

"Aunque la ELA asociada a SOD1 representa una pequeña fracción de todos los casos de ELA, descubrir los orígenes de la neurotoxicidad en la agregación de SOD1 puede arrojar luz sobre las causas subyacentes de toda una clase de enfermedades neurodegenerativas".

Autor principal Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill

Los investigadores ahora planean averiguar más sobre cómo las proteínas SOD1 mutantes producen trímeros e identifican fármacos que pueden bloquear su formación.

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