Los investigadores encuentran una nueva combinación de fármacos para combatir el cáncer
Los investigadores han descubierto que una combinación de medicamentos en particular puede tener un efecto más significativo contra el melanoma, un tipo de cáncer que generalmente ocurre en la piel, que otros medicamentos.
Según estudios recientes, una de las mejores formas de bloquear el melanoma es administrando inhibidores de la proteína quinasa, que previenen la acción de ciertas enzimas especializadas.
La principal desventaja de tratar a las personas con este tipo de cáncer con inhibidores de la proteína quinasa es que a menudo adquieren resistencia a los medicamentos, lo que los hace ineficaces.
Sin embargo, los investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge, creen que pueden haber encontrado una manera de potenciar el efecto de los inhibidores de la proteína quinasa y prevenir la resistencia a ellos.
Los especialistas sugieren que la combinación de inhibidores de la proteína quinasa con fármacos ribonucleasa podría mejorar el tratamiento del melanoma.
Las ribonucleasas pueden "desentrañar" el ARN, una molécula que ayuda a codificar y decodificar genes, así como a regular la expresión de genes. También colocan un “escudo” contra el ARN viral, que es el material genético de ciertos virus agresivos.
"Descubrimos que este fármaco ribonucleasa podría combinarse favorablemente con otros agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y no solo eso, el emparejamiento tenía sentido lógico en términos de la bioquímica subyacente", explica el profesor Ronald Raines, autor principal del nuevo estudio.
Los investigadores informan sobre sus hallazgos en la edición actual de la Terapéutica del cáncer molecular diario.
Proponiendo una nueva droga
El profesor Raines y los investigadores que trabajan en su laboratorio han estado estudiando las ribonucleasas durante unos 20 años, con el objetivo de producir un nuevo fármaco contra el cáncer.
Al mismo tiempo, el equipo de investigación también ha estado estudiando el "inhibidor de la ribonucleasa", que es la proteína que bloquea las ribonucleasas. Estas proteínas afectan negativamente a las células si su actividad no está limitada.
El inhibidor de la ribonucleasa unido a la ribonucleasa tenía una vida media (medida del tiempo que una sustancia puede mantener su actividad) de al menos 3 meses, explica el profesor Raines.
"Eso significa que si la ribonucleasa invade las células, existe un sistema de defensa increíble", agrega.
Para crear un fármaco contra el cáncer de ribonucleasa que pudieran probar en ensayos, los investigadores alteraron la ribonucleasa para que sus inhibidores se unieran con menos fuerza, dando a las moléculas unidas una vida media de solo unos segundos.
El equipo explica que en un ensayo clínico de fase I, el fármaco ribonucleasa ha estabilizado con éxito el cáncer en aproximadamente el 20 por ciento de los participantes.
"Intersección fortuita de 2 estrategias"
En el estudio actual, los investigadores decidieron desarrollar el inhibidor de la ribonucleasa en células humanas en lugar de en Escherichia coli (E. coli), que había sido su enfoque hasta ese momento.
Los investigadores encontraron que esta versión podía establecer enlaces que eran 100 veces más fuertes que los inhibidores producidos en E. coli, aunque las proteínas eran estructuralmente idénticas.
Cuando analizaron por qué los inhibidores de ribonucleasa producidos en células humanas establecían vínculos tan estrechos, los investigadores encontraron que tenían grupos fosfato adicionales, que se unen a través de un proceso conocido como "fosforilación" y que parecían darles la fuerza adicional.
Además, la fosforilación se produjo gracias a la acción de las proteínas quinasas, que forman parte de una vía de señalización denominada "ERK", que también resulta hiperactiva en muchas células cancerosas.
Dos inhibidores de la proteína quinasa utilizados en el tratamiento del melanoma, trametinib y dabrafenib, pueden bloquear esta vía. Estas observaciones permitieron a los investigadores encontrar el vínculo entre las ribonucleasas y las proteínas quinasas, lo que sugiere una nueva línea doble de ataque contra el cáncer.
"Esta fue una intersección fortuita de dos estrategias diferentes porque razonamos que si podíamos usar estos medicamentos para disuadir la fosforilación del inhibidor de la ribonucleasa, entonces podríamos hacer que las ribonucleasas fueran más potentes para matar las células cancerosas".
Prof. Ronald Raines
Un nuevo enfoque prometedor
Al probar esta hipótesis en células de melanoma humano, los investigadores encontraron que estaban en el camino correcto. Una combinación de inhibidores de quinasa y ribonucleasa fue más eficaz contra las células cancerosas y los investigadores las administraron en concentraciones más bajas.
El inhibidor de la quinasa detuvo la fosforilación de la ribonucleasa, facilitando su actividad contra el ARN y haciéndolo menos potencialmente dañino para la salud celular.
Con el tiempo, los investigadores tienen como objetivo probar este enfoque en personas con cáncer, con la esperanza de que la nueva combinación de fármacos evite que los tumores cancerosos se vuelvan resistentes al tratamiento. Sin embargo, el primer paso será probar la combinación en un modelo de ratón.
El equipo también ha diseñado genéticamente un grupo de ratones que no producen ribonucleasas. Su objetivo es utilizar los ratones para comprender mejor cómo funcionan naturalmente las ribonucleasas.
"Esperamos poder explorar las relaciones con algunas de las muchas compañías farmacéuticas que desarrollan inhibidores de la vía ERK, para formar un equipo y utilizar nuestro fármaco ribonucleasa junto con los inhibidores de la quinasa", dice el profesor Raines.
