Avance: los investigadores corrigen el gen del Alzheimer

Una investigación innovadora muestra, por primera vez, cómo el factor de riesgo genético más conocido para la enfermedad de Alzheimer causa signos en las células del cerebro humano. Además, los científicos lograron corregir el gen y borrar sus efectos nocivos.

Los científicos corrigen el gen defectuoso que probablemente causa la enfermedad de Alzheimer.

Se ha estudiado ampliamente el complejo papel del gen de la apolipoproteína (APOE) en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Por ejemplo, los investigadores saben que tener una copia de la variante del gen APOE4 aumenta el riesgo de Alzheimer de dos a tres veces.

Y tener dos copias de esta variante genética pone a las personas en un riesgo 12 veces mayor.

Normalmente, la función de APOE es proporcionar instrucciones para crear la proteína del mismo nombre.

En combinación con las grasas, APOE crea lipoproteínas, que ayudan a transportar y regular los niveles de colesterol por todo nuestro torrente sanguíneo.

Sin embargo, la versión E4 del gen parece ser particularmente dañina para el cerebro, y varios estudios muestran que esta variante genética aumenta el riesgo de acumulación tóxica de beta amiloide y tau.

Pero, ¿por qué es eso? ¿Qué hace que la variante E4 de este gen sea mucho más dañina que otras variantes?

Los investigadores de los Institutos Gladstone en San Francisco, CA, querían averiguarlo. Sus hallazgos se acaban de publicar en la revista. Medicina de la naturaleza.

APOE4 estudiado en células humanas por primera vez

Más específicamente, los investigadores querían localizar y comprender la diferencia fina pero crucial entre las variantes E3 y E4 que hace que el gen APOE4 sea tan devastador.

¿Es un caso, se preguntaron los investigadores, de la variante E4 que hace que APOE3 pierda algunas de sus funciones? ¿O es el caso de que más APOE4 tenga efectos tóxicos?

El investigador principal, el Dr. Yadong Huang, profesor de neurología y patología en la Universidad de California en San Francisco, explica la importancia de esta pregunta.

“Es fundamentalmente importante”, dice, “abordar esta pregunta porque cambia la forma en que se trata el problema. Si el daño se debe a la pérdida de la función de una proteína, querrá aumentar los niveles de proteína para complementar esas funciones ".

"Pero si la acumulación de una proteína conduce a una función tóxica, desea reducir la producción de la proteína para bloquear su efecto perjudicial".

Para averiguarlo, los investigadores modelaron la enfermedad en células humanas, examinando el efecto de APOE4 en las células del cerebro humano por primera vez. El Dr. Huang explica por qué cambiar el modelo de la enfermedad fue, en sí mismo, un gran paso para la investigación de la enfermedad de Alzheimer.

“Muchos medicamentos”, explica, “funcionan maravillosamente en un modelo de ratón, pero hasta ahora todos han fallado en los ensayos clínicos. Una preocupación dentro del campo ha sido cuán pobremente estos modelos de ratón realmente imitan la enfermedad humana ”.

De ratones y humanos: un estudio encuentra diferencias

Al aplicar la tecnología de células madre a las células de la piel de personas con Alzheimer que tenían dos copias del gen APOE4, el Dr. Huang y su equipo crearon neuronas.

Los investigadores también crearon células cerebrales utilizando células de la piel de personas que no tenían Alzheimer y tenían dos copias del gen APOE3.

Los científicos encontraron que en las células del cerebro humano, la proteína APOE4 tiene una "conformación patógena", lo que significa que tiene una forma anormal que le impide funcionar correctamente, lo que lleva a una serie de problemas que causan enfermedades.

Es decir, "las neuronas que expresan APOE4 tenían niveles más altos de fosforilación de tau", escriben los autores, lo que "no estaba relacionado con su mayor producción de péptidos amiloides-β, y [...] mostraban degeneración de neuronas GABAérgicas".

Es importante destacar que también encontraron que "APOE4 aumentó la producción [beta amiloide] en las neuronas humanas, pero no en las de ratón".

"Hay una diferencia de especies importante en el efecto de APOE4 sobre la beta amiloide", explica el primer autor del estudio, Chengzhong Wang.

“El aumento de la producción de beta amiloide no se observa en las neuronas de ratón y podría explicar potencialmente algunas de las discrepancias entre ratones y humanos con respecto a la eficacia del fármaco. Esta será información muy importante para el desarrollo futuro de fármacos ".

Chengzhong Wang

Corrigiendo el gen defectuoso

A continuación, el Dr. Huang y su equipo querían ver si era la pérdida de APOE3 o la acumulación de APOE4 lo que causaba la enfermedad.

Entonces, compararon neuronas que no producían ni la variante E3 ni la variante E4 de la proteína con células a las que se les había agregado APOE4.

El primero siguió comportándose con normalidad, mientras que la adición de APOE4 provocó patologías similares a la de la enfermedad de Alzheimer. Esto confirmó el hecho de que es la presencia del APOE4 la que causa la enfermedad.

Como paso final, el Dr. Huang y su equipo buscaron formas de corregir el gen defectuoso.Para ello, aplicaron un “corrector de estructura” APOE4 desarrollado previamente.

El llamado corrector de estructura se ha demostrado en investigaciones anteriores, dirigidas por el mismo Dr. Huang, para cambiar la estructura de APOE4 para que se vea y se comporte más como el inofensivo APOE3.

La aplicación de este compuesto a las neuronas APOE4 humanas corrigió los defectos, eliminando así los signos de la enfermedad, restaurando la función celular normal y ayudando a las células a vivir más tiempo.

Los investigadores concluyen:

"El tratamiento de las neuronas que expresan APOE4 con un corrector de estructura de molécula pequeña mejoró los efectos perjudiciales, mostrando así que corregir la conformación patogénica de APOE4 es un enfoque terapéutico viable para la enfermedad de Alzheimer relacionada con APOE4".

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