Cáncer: por qué es necesario mejorar las pruebas de detección de drogas
Los investigadores continúan desarrollando nuevos medicamentos para combatir el cáncer y, si bien algunos son realmente efectivos, otros nunca cumplen su promesa. Un nuevo estudio ahora explica por qué es posible que muchos medicamentos contra el cáncer no funcionen de la forma en que sus desarrolladores creen que lo hacen. Pero dentro del problema también está la solución.
El cáncer afecta a millones de personas en todo el mundo y, en algunos casos, no responde a las formas de terapia que suelen recetar los médicos.
Por esta razón, los investigadores continúan buscando medicamentos cada vez más efectivos que puedan detener el cáncer en su camino. A veces, estas nuevas terapias están a la altura de las expectativas de sus desarrolladores, mientras que en otras ocasiones se quedan cortas.
A medida que continúa la búsqueda de mejores medicamentos contra el cáncer, un nuevo estudio ha descubierto que muchos de los nuevos medicamentos que funcionan a menudo se dirigen a mecanismos diferentes a aquellos para los que los científicos los diseñaron.
Esto también puede explicar por qué muchos medicamentos nuevos no funcionan.
El hallazgo proviene de un equipo de científicos del Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York, que originalmente se propuso estudiar un tema diferente. Jason Sheltzer, Ph.D., y su equipo inicialmente querían identificar los genes que tenían vínculos con las bajas tasas de supervivencia entre las personas que recibían tratamiento contra el cáncer.
Pero este trabajo los llevó a encontrar algo que no esperaban: que MELK, una proteína anteriormente relacionada con el crecimiento del cáncer, no afecta la progresión del tumor.
Debido a que los tumores cancerosos contienen altos niveles de MELK, los investigadores habían pensado que las células cancerosas usaban esta proteína para proliferar. Pensaron que al detener la producción de MELK, esto también ralentizaría el crecimiento del tumor.
Sin embargo, Sheltzer y sus colegas descubrieron que esto no era cierto. Cuando utilizaron tecnología especializada de edición de genes (CRISPR) para "apagar" los genes que codificaban la producción de MELK, resultó que esto no afectó a las células cancerosas, que siguieron aumentando como antes.
Si un objetivo terapéutico que los investigadores creían que era tan prometedor no funcionaba de la forma que los científicos esperaban, ¿podría serlo también para otros objetivos terapéuticos? "Mi intención era investigar si MELK era una aberración", señala Sheltzer.
¿Falsas premisas para nuevos fármacos?
En el estudio actual, cuyos resultados aparecen en la revista. Medicina traslacional de la ciencia - Sheltzer y sus colegas investigaron si el "mecanismo de acción" descrito de 10 nuevos fármacos representa con precisión cómo funcionan los fármacos.
Los investigadores probaron los 10 medicamentos en ensayos clínicos, con la ayuda de aproximadamente 1,000 voluntarios, todos los cuales habían recibido un diagnóstico de cáncer.
“La idea de muchos de estos medicamentos es que bloquean la función de una determinada proteína en las células cancerosas”, explica Sheltzer.
“Y lo que mostramos es que la mayoría de estos medicamentos no funcionan bloqueando la función de la proteína que se informó que bloqueaban. Así que a eso me refiero cuando hablo de mecanismo de acción ”, continúa Sheltzer.
El investigador también sugiere que "[en] cierto sentido, esta es una historia de la tecnología de esta generación". Los investigadores explican que antes de que la tecnología de edición de genes se convirtiera en un medio más generalizado de detener la producción de proteínas, los científicos utilizaron una técnica que les permitió actuar sobre la interferencia del ARN.
Este es un proceso biológico a través del cual las moléculas de ARN ayudan a regular la producción de proteínas específicas. Sin embargo, los investigadores explican que este método puede ser menos confiable que usar la tecnología CRISPR. Además, podría detener la producción de proteínas distintas de las previstas inicialmente.
De modo que el equipo procedió a probar la precisión del mecanismo de acción de los fármacos mediante el uso de CRISPR. En un experimento, se centraron en un fármaco en fase de prueba destinado a inhibir la producción de una proteína llamada "PBK".
¿El resultado? “Resulta que esta interacción con PBK no tiene nada que ver con la forma en que realmente destruye las células cancerosas”, dice Sheltzer.
Encontrar el mecanismo de acción real
El siguiente paso fue averiguar cuál era el mecanismo de acción real de la droga. Para hacer esto, los investigadores tomaron algunas células cancerosas y las expusieron al fármaco supuestamente dirigido a PBK en altas concentraciones. Luego, permitieron que las células se adaptaran y desarrollaran resistencia a ese fármaco.
“Los cánceres son muy inestables genómicamente. Debido a esta inestabilidad inherente, cada célula cancerosa en un plato es diferente de la que está al lado. Una célula cancerosa que adquiere aleatoriamente un cambio genético que bloquea la eficacia de un fármaco tendrá éxito donde se maten las demás ”, explica Sheltzer.
“Podemos aprovechar esto. Al identificar ese cambio genético, podemos [también] identificar cómo el medicamento estaba matando el cáncer ”, continúa.
Los investigadores encontraron que las células cancerosas que utilizaron desarrollaron su resistencia al fármaco al desarrollar una mutación en un gen que produce otra proteína: CDK11.
Las mutaciones significaron que el fármaco no podía interferir con la producción de la proteína. Esto sugirió que, en lugar de PBK, CDK11 podría ser el objetivo real del fármaco en prueba.
“Trágicamente, muchos medicamentos que se prueban en pacientes humanos con cáncer no terminan ayudando a los pacientes con cáncer”, señala Sheltzer. Agrega que si los científicos cambiaran la forma en que realizan las pruebas preclínicas, podrían obtener una comprensión más precisa de cómo funcionan los medicamentos y a quién es más probable que ayuden.
“Si este tipo de evidencia se recopilara de manera rutinaria antes de que los medicamentos ingresaran a los ensayos clínicos, podríamos hacer un mejor trabajo al asignar a los pacientes a las terapias que tienen más probabilidades de proporcionar algún beneficio. Con este conocimiento, creo que podemos cumplir mejor la promesa de la medicina de precisión ”.
Jason Sheltzer, Ph.D.
