El doble ataque con dos fármacos existentes destruye el cáncer de pulmón
Una investigación de última hora concluye que el uso de dos medicamentos existentes podría tratar con éxito ciertos cánceres de pulmón. El estudio profundiza en el kit de supervivencia molecular de los tumores de pulmón.
El cáncer de pulmón es ahora la principal causa de muerte por cáncer en los Estados Unidos, responsable de casi 160.000 muertes cada año.
Muchos son impulsados por el oncogén KRAS. KRAS es un gen esencial, pero en su forma mutante, es un paso importante en la generación de muchos tipos de cáncer.
Durante más de 30 años, el oncogén KRAS ha sido un foco de investigación. Encontrar una forma de extraer sus dientes sería fundamental en el tratamiento de una variedad de cánceres.
Como parte de este esfuerzo, en lugar de apuntar directamente al gen, algunos científicos se han centrado en las vías que están relacionadas con el gen errante.
Una vía de interés se centra en la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). Esta vía ayuda a regular la absorción de nutrientes en la célula, proporcionándole la energía y los ingredientes crudos que necesita para crecer.
Si se pudiera cortar el suministro de combustible de la célula tumoral, su avance podría detenerse. Sin embargo, no está claro si los oncogenes KRAS dependen de esta vía en particular y, en los ensayos clínicos, los resultados no han sido alentadores.
De hecho, un estudio en ratones encontró que los tumores pulmonares en realidad se volvían más agresivos después de que se suprimía la vía.
Atacar las vías relacionadas con KRAS
Sin inmutarse, un equipo del Boston Children's Hospital en Massachusetts utilizó un enfoque nuevo. En el estudio con ratones mencionado anteriormente, la vía de señalización de insulina / IGF-1 solo se cerró parcialmente. En el último estudio, sin embargo, se utilizó una técnica genética que lo cerró por completo.
Para ello, los científicos cruzaron dos cepas de ratones modificados genéticamente. El primero es un modelo muy utilizado para el cáncer de pulmón impulsado por KRAS, y el otro es un ratón utilizado para estudiar la diabetes que carece de señalización de insulina / IGF-1.
En el modelo de ratón con diabetes, la vía de la insulina / IGF-1 no está bloqueada por la deleción de dos genes: Irs1 e Irs2. Estos codifican proteínas "adaptadoras", que son esenciales para el buen funcionamiento de la vía insulina / IGF-1.
“Nuestro estudio utiliza una forma sólida de bloquear la señalización de insulina / IGF-1 y aborda una pregunta de larga data sobre el cáncer de pulmón con mutación KRAS. Cuando se usa la genética, los resultados pueden ser más concluyentes ".
La autora principal del estudio, Nada Kalaany, Ph.D, profesora asistente en la Escuela de Medicina de Harvard, Boston, MA
Usando su nuevo modelo, los científicos demostraron que al suprimir las dos proteínas adaptadoras, se bloquea la señalización de insulina / IGF-1 y se suprimen significativamente los tumores pulmonares:
“Casi todos los animales en este modelo de cáncer de pulmón normalmente mueren dentro de las 15 semanas posteriores a la activación de KRAS”, dice Kalaany. "Pero, los que perdieron tanto Irs1 como Irs2 estaban completamente bien; casi no vimos tumores entre las 10 y 15 semanas".
Este hallazgo es importante porque los fármacos que bloquean la señalización de la insulina / IGF-1 ya están en uso y están disponibles gratuitamente.
Los resultados se publican esta semana en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias. Si bien los hallazgos preliminares son esperanzadores, los investigadores sabían que había más trabajo por hacer; El cáncer es una enfermedad compleja y en constante evolución con una habilidad aterradora para eludir las intervenciones médicas.
Superando el cáncer de pulmón
Para observar si las células cancerosas pudieron sortear este nuevo obstáculo, el equipo dejó que los animales vivieran más tiempo para ver qué sucedía a continuación.
Como explica Kalaany, “[S] urante, alrededor de las 16 semanas, comenzamos a ver algunos tumores. Entonces, preguntamos, ¿cómo pudieron estas células tumorales superar la pérdida de Irs1 e Irs2? "
La respuesta se encontró en los niveles de los bloques de construcción celulares esenciales: los aminoácidos. Las células tumorales que carecen de las proteínas adaptadoras no lograron mover los aminoácidos al interior de sus células, a pesar de un suministro abundante fuera de la célula.
"Los factores de crecimiento, como el IGF-1, le dicen a las células que hay nutrientes alrededor", dice Kalaany, "por lo que cuando suprime su señalización, las células tumorales no absorben los aminoácidos y piensan que están hambrientas".
"Pero descubrimos que las células tumorales pueden compensar esto y descomponer sus propias proteínas para generar aminoácidos".
Entonces, los tumores impulsados por KRAS arrojaron una bola curva: una vez más, habían descubierto una solución. Al descomponerse, en un proceso conocido como autofagia, pueden generar la materia prima que necesitan para prosperar.
Los investigadores, sin embargo, iban un paso por delante.
Eliminando el cáncer en el paso
Ya se encuentran disponibles medicamentos que inhiben la degradación de proteínas. Estos incluyen la cloroquina, que actualmente participa en varios ensayos de medicamentos contra el cáncer, y bortezomib, que bloquea los proteasomas (estructuras que digieren proteínas) y ya se usa para tratar el mieloma.
Cuando se combinaron las dos vertientes del ataque, los resultados fueron más que alentadores. Descubrieron que las células tumorales que carecían de Irs1 e Irs2 no crecían bien y, cuando se añadieron los inhibidores, el crecimiento se detuvo casi por completo.
Ahora se necesitarán estudios adicionales para comprender cómo estos dos tipos de fármacos pueden interactuar en un paciente. Sin embargo, este es un avance considerable y los investigadores están emocionados de llevarlo a la siguiente fase.
“Nuestro trabajo intenta identificar las dependencias metabólicas y las vulnerabilidades en los tumores”, dice Kalaany. "Si identificamos colaboradores, nos encantaría tener un ensayo clínico en cáncer de pulmón de células no pequeñas que combine inhibidores de IGF-1 con inhibidores de autofagia o inhibidores de proteasoma".
Al probar hasta el límite cada parte del kit de supervivencia de una célula tumoral, los investigadores, algún día, vencerán al cáncer.
