Un fármaco experimental puede tratar cánceres que no pueden administrarse medicamentos
Muchos cánceres son difíciles de tratar porque comparten una vía de señalización celular defectuosa que es muy difícil de identificar. ¿Podría un nuevo fármaco experimental al borde de los ensayos en humanos ser el avance tan necesario?
La vía de señalización celular se llama RAS / MAPK e influye en muchas funciones celulares, incluido el crecimiento, la división y la muerte. Aproximadamente la mitad de todos los casos de cáncer, en una variedad de tejidos diferentes, tienen defectos en esta vía.
Ahora, investigadores de la Universidad de California, San Francisco (UCSF) y Revolution Medicines en Redwood City, CA, han identificado un nuevo enfoque para apuntar a la vía RAS / MAPK, que también se llama vía MAPK / ERK.
En un artículo de estudio que ahora se publica en la revista Biología celular de la naturaleza, describen cómo un fármaco experimental "desacoplaba" eficazmente la vía de las señales de crecimiento que llegaban a la célula.
El compuesto, al que llaman RMC-4550, ralentiza significativamente la progresión del cáncer en líneas celulares de laboratorio de cáncer de páncreas, pulmón, piel y colon, así como en tumores pulmonares humanos que se han cultivado en ratones.
"RAS / MAPK", dice el autor principal del estudio, el Dr. Trever G. Bivona, oncólogo clínico de UCSF Health, "es una de las vías de señalización del cáncer más importantes, pero hasta ahora la mayoría de los intentos de desarrollar fármacos dirigidos contra esta vía han terminado en falla."
De hecho, la búsqueda de medicamentos que se dirijan a la vía ha demostrado ser tan desafiante que algunos científicos la han comparado con la búsqueda del "Santo Grial" del tratamiento del cáncer, señala.
Cáncer y señalización celular
El cáncer surge cuando las células crecen de manera anormal y forman una masa conocida como tumor. El tumor puede permanecer donde comenzó, es decir, permanecer "in situ", o puede volverse invasivo y crecer hacia los órganos y tejidos vecinos.
Las células también pueden desprenderse del tumor primario, migrar a través de los vasos sanguíneos y linfáticos y establecer tumores secundarios en otras partes del cuerpo. Este proceso se llama metástasis. Las células de los tumores metastásicos llevan las características del tumor primario.
A medida que los tumores crecen, alteran los tejidos y órganos sanos y, finalmente, amenazan su capacidad para mantener la vida.
Las alteraciones de los genes y los factores que influyen en su comportamiento impulsan el complejo proceso del cáncer. Algunas alteraciones "se asignan a las vías de señalización" que influyen en el crecimiento, la división, la movilidad y el destino de las células.
RAS / MAPK es una vía de este tipo y comienza con una señal "ascendente" que llega desde el exterior de la celda. Cuando la proteína de la superficie celular asociada, o receptor, detecta la señal, activará una proteína celular interna llamada RAS.
Luego, RAS activa una serie de reacciones moleculares que desencadenan otras proteínas, incluidas RAF, MEK y MAPK.
La vía es una cascada de eventos moleculares que controlan varios procesos genéticos "aguas abajo" que promueven el crecimiento activando y desactivando genes.
Mientras esto sucede, otro grupo de proteínas llamadas supresores de tumores mantienen la vía bajo control para que el crecimiento no se salga de control. NF1 es una de esas proteínas.
Apuntando a la vía RAS / MAPK
Los cánceres que involucran la vía RAS / MAPK surgen cuando las variantes en una o más de las proteínas involucradas desestabilizan la cascada de eventos moleculares y hacen que las células crezcan sin control.
Estas variantes, o "alteraciones oncogénicas", señalan los autores, "impulsan el crecimiento de un amplio espectro de cánceres".
No ha habido mucho éxito en el desarrollo de fármacos que se dirijan a defectos específicos en la propia vía RAS / MAPK o en sus resultados posteriores.
Algunas razones de esto incluyen el hecho de que los defectos son difíciles de atacar con medicamentos y que los cánceres rápidamente se vuelven resistentes a los medicamentos que funcionan y pronto encuentran una ruta alternativa a través de la vía.
Durante algún tiempo, se pensó que los defectos propensos al cáncer en RAS / MAPK afectaban a una o más de las proteínas que promueven un crecimiento excesivo.
Sin embargo, el Dr. Bivona explica que, más recientemente, los investigadores han descubierto que la causa puede ser que las mutaciones propensas al cáncer hacen que algunas de las proteínas en la cascada se vuelvan demasiado sensibles a las señales de crecimiento. Él lo compara con "subir el volumen" en todo el camino.
Entonces, él y sus colegas se preguntaron si bloquear la vía en su origen podría ser una mejor estrategia para detener el crecimiento del cáncer. Esto es lo que esencialmente demostró su estudio.
Dirigirse a SHP2 "desacopla" el camino
Trabajando con Revolution Medicines, que financió parcialmente el estudio y desarrolló el fármaco experimental, el equipo de UCSF demostró que podían detener el crecimiento de varios cánceres si se dirigían a una enzima llamada SHP2.
SHP2 es una "molécula de andamiaje" que juega un papel clave en el inicio de la vía RAS / MAK. Permite que la proteína receptora active el RAS.
El bloqueo de SHP2 desacopla eficazmente la vía de las señales de crecimiento externas.
Los investigadores probaron el efecto de RMC-4550 en docenas de líneas de células cancerosas con varias proteínas mutadas que se cree que son sensibles a las señales de crecimiento externas. Estos incluyen mutaciones de BRAF de clase 3, ciertas mutaciones de KRAS y mutaciones que agotan el supresor de tumores NF1.
Descubrieron que las células cancerosas de piel de pulmón, colon, páncreas y melanoma que portan estas mutaciones respondieron al compuesto. Disminuyó el crecimiento del cáncer en estas células y, en algunos casos, incluso las mató.
El fármaco detuvo o redujo los tumores en ratones.
Finalmente, probaron el fármaco experimental en tumores de cáncer de pulmón humano que se habían cultivado en ratones. Utilizaron cinco modelos de ratón diferentes de cánceres de pulmón de células no pequeñas.
Cada uno de los cánceres de pulmón tenía una de las mutaciones que el equipo había identificado en los experimentos de líneas celulares anteriores.
Los resultados mostraron que el compuesto detuvo el crecimiento del tumor o hizo que los tumores se encogieran, y los animales experimentaron "efectos secundarios mínimos".
Hay planes para realizar ensayos en humanos a finales de este año para probar la eficacia y seguridad de un inhibidor de SHP2 llamado RMC-4630.
"Ahora, por primera vez, creemos que tenemos una estrategia general que podría funcionar contra un subconjunto de cánceres impulsados por RAS / MAPK".
Dr. Trever G. Bivona
