¿Por qué fallan los antidepresivos para algunos?
La investigación ha revelado una explicación biológica de por qué algunas personas con depresión no responden a una clase de antidepresivos que los médicos suelen recetar. Tiene que ver con diferencias fundamentales en las células nerviosas que producen y usan serotonina.
La serotonina es el mensajero químico que tiene un gran impacto en los sentimientos de felicidad y bienestar.
Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que la interrupción de los circuitos cerebrales de serotonina es un factor clave en el trastorno depresivo mayor. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son una clase importante de fármacos que buscan remediar esta alteración aumentando los niveles de serotonina en las uniones nerviosas.
Sin embargo, por razones que no han sido claras, los ISRS no funcionan para alrededor del 30 por ciento de las personas con depresión mayor. Ahora, los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, CA, y la Clínica Mayo en Rochester, MN, pueden haber resuelto el misterio.
A Psiquiatría molecular El artículo describe cómo, al estudiar células de cientos de personas con depresión mayor, el equipo descubrió diferencias que podrían explicar la resistencia a los ISRS.
"Estos resultados", dice el autor principal del estudio Fred H. Gage, presidente del Instituto Salk y también profesor en su Laboratorio de Genética, "contribuyen a una nueva forma de examinar, comprender y abordar la depresión".
Él y sus colegas creen que sus hallazgos también ofrecen información sobre otras enfermedades psiquiátricas que involucran la interrupción del sistema de serotonina del cerebro, como la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
Depresión y respuesta de las células nerviosas a los ISRS
La depresión es una de las principales causas de discapacidad que afecta a todas las edades y contribuye de manera importante a la "carga mundial de enfermedad", según la Organización Mundial de la Salud (OMS). La agencia de las Naciones Unidas estima que hay alrededor de 300 millones de personas en todo el mundo que viven con esta afección psiquiátrica generalizada.
En los Estados Unidos, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) sugieren que en 2017 alrededor de 17.3 millones de adultos, o el 7.1 por ciento de todos los adultos, informaron haber tenido "al menos un episodio depresivo mayor" en los 12 meses anteriores.
Para el estudio reciente, los científicos tomaron células de la piel de más de 800 personas con depresión mayor y las convirtieron en células madre.
Luego persuadieron a las células madre para que maduren y se conviertan en "neuronas serotoninérgicas", que son las células nerviosas que forman los circuitos cerebrales para producir y usar serotonina.
El equipo comparó las neuronas serotoninérgicas de los "no respondedores a los ISRS" con las de los "respondedores a los ISRS". Los que no respondieron fueron aquellos individuos con depresión cuyos síntomas no mostraron mejoría, mientras que los que respondieron fueron aquellos cuyos síntomas mostraron la mejoría más dramática al tratamiento con ISRS.
En trabajos anteriores, los investigadores habían demostrado que las células de los ISRS que no respondían tenían más receptores de serotonina, lo que provocaba que reaccionaran de forma exagerada al mensajero químico.
Diferencias estructurales en las células nerviosas.
El nuevo estudio exploró una faceta diferente de la falta de respuesta de los ISRS a nivel celular. No encontró diferencias entre las células que responden a los ISRS y las que no responden en términos de la bioquímica de la serotonina. Sin embargo, reveló algunas diferencias estructurales fundamentales en las células.
Estas diferencias estaban en la forma y el crecimiento de las neuritas, o proyecciones, que transportan señales hacia y desde las células nerviosas.
El desarrollo del sistema nervioso se basa en un estricto control del crecimiento de las neuritas. La interrupción de este proceso, según un estudio de 2018, puede conducir a "trastornos neurológicos y del desarrollo".
El equipo descubrió que las células nerviosas de los que no respondieron a los ISRS tenían neuritas mucho más largas que las de los que respondieron a los ISRS. El análisis genético también descubrió una expresión mucho más débil de los genes. PCDHA6 y PCDHA8 en las células que no responden.
Estos dos genes pertenecen a la familia de las protocadherinas y juegan un papel clave en el crecimiento y formación de las células nerviosas y los circuitos cerebrales.
Cuando silenciaron PCDHA6 y PCDHA8 en las neuronas serotoninérgicas sanas, los investigadores encontraron que también crecían neuritas inusualmente largas, al igual que las células nerviosas de los que no responden a los ISRS.
Tener neuritas de la longitud incorrecta puede interrumpir la comunicación en los circuitos cerebrales de serotonina con algunas regiones que tienen demasiado tráfico y otras no lo suficiente. Esto podría explicar, dice el equipo, por qué los ISRS a veces no tratan la depresión mayor.
"Este artículo", concluye el profesor Gage, "junto con otro que publicamos recientemente, no solo proporciona información sobre este tratamiento común, sino que también sugiere que otros fármacos, como los antagonistas serotoninérgicos, podrían ser opciones adicionales para algunos pacientes".
El equipo ahora tiene la intención de examinar más de cerca el papel de los dos genes de protocadherina en los no respondedores a los ISRS.
"Con cada nuevo estudio, nos acercamos a una comprensión más completa de los complejos circuitos neuronales que subyacen a las enfermedades neuropsiquiátricas, incluida la depresión mayor".
Prof. Fred H. Gage
