Cáncer de mama: la obesidad puede dificultar algunos tratamientos
La obesidad puede ser la razón por la que algunos cánceres se vuelven resistentes a los medicamentos destinados a detener la formación de nuevos vasos sanguíneos que alimentan el crecimiento de tumores, según una investigación reciente dirigida por el Hospital General de Massachusetts en Boston.
En un artículo ahora publicado en la revista Medicina traslacional de la ciencia, los investigadores explican cómo la obesidad y los factores moleculares vinculados a ella pueden promover la resistencia a los inhibidores anti-angiogénicos en el cáncer de mama.
La terapia anti-angiogénica, que está diseñada para prevenir el crecimiento de los vasos sanguíneos que alimentan los tumores, está mostrando resultados mixtos en personas con cáncer de mama y otros cánceres.
También es bien sabido que la obesidad aumenta el riesgo de muchos tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama.
El nuevo estudio es el primero en mostrar un vínculo entre estas dos "observaciones". También ofrece algunas dianas moleculares que podrían mejorar la respuesta al tratamiento con inhibidores anti-angiogénicos.
"En conjunto", explica el autor principal del estudio, el Dr. Joao Incio, del Departamento de Oncología Radioterápica del Hospital General de Massachusetts, "nuestros resultados clínicos y preclínicos indican que la obesidad fomenta la resistencia a la terapia con factor de crecimiento endotelial anti-vascular en el cáncer de mama a través de la producción de varios factores inflamatorios y proangiogénicos, según el subtipo de cáncer ".
"Dirigirse a estos factores de resistencia", continúa, "puede rejuvenecer el uso de la terapia antiangiogénica en el tratamiento del cáncer de mama".
Angiogénesis y su inhibición.
La angiogénesis es un proceso natural en el cuerpo que repara y hace crecer los vasos sanguíneos. Algunas señales químicas estimulan el proceso y algunas señales químicas lo inhiben. Los niveles de estos normalmente se mantienen en equilibrio para que los vasos sanguíneos se formen solo cuando y donde sea necesario.
Estos procesos también juegan un papel clave en el cáncer. Sin un suministro de sangre dedicado, los tumores no pueden crecer ni diseminarse. Sin embargo, lo hacen porque también generan señales químicas que desencadenan la angiogénesis, lo que resulta en el crecimiento de vasos sanguíneos que los mantienen alimentados con oxígeno y nutrientes.
Los inhibidores de la angiogénesis son medicamentos diseñados para interferir con las señales químicas involucradas en la angiogénesis. Uno de estos medicamentos bloquea el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una molécula de señalización que desencadena el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos cuando se une a proteínas en la superficie celular.
Sin embargo, el Dr. Incio y sus colegas encontraron que la obesidad "promueve la resistencia a la terapia con inhibidores de VEGF" al alterar las señales químicas en los tumores. Señalan que aumenta la "interleucina-6 [IL-6] y posiblemente también el factor de crecimiento de fibroblastos 2 [FGF-2] en el microambiente del tumor".
El equipo también descubrió, con la ayuda de "modelos de cáncer de ratón con y sin obesidad", que la resistencia a los inhibidores de VEGF puede superarse mediante el uso de la "terapia de combinación adecuada".
Obesidad, terapia anti-VEGF en cáncer de mama
Los investigadores comenzaron su investigación analizando los resultados de un ensayo clínico que probó el fármaco anti-VEGF bevacizumab, con y sin quimioterapia, en 99 personas con cáncer de mama.
Los resultados prometedores de los primeros ensayos clínicos llevaron a la aprobación acelerada del fármaco para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en los Estados Unidos. Pero la aprobación se retiró luego de que estudios posteriores no encontraron evidencia de beneficio para la supervivencia a largo plazo.
El ensayo que investigaron el Dr. Incio y sus colegas había demostrado que bevacizumab solo beneficiaba a un pequeño porcentaje de personas.
Cuando los investigadores analizaron los datos del ensayo, encontraron que las personas cuyo índice de masa corporal (IMC) era de 25 o más, es decir, si entraban en la categoría de sobrepeso u obesidad, tenían tumores más grandes cuando se les diagnosticó.
En promedio, estas personas tenían tumores que eran un 33 por ciento más grandes que aquellos cuyo IMC era menor de 25.
Además, las muestras de tejido de personas que tenían más grasa corporal revelaron que sus tumores tenían un suministro de sangre menor, lo que se sabe que reduce los efectos de la quimioterapia.
Un examen más detallado mostró que las personas con un IMC más alto tenían niveles circulantes más altos de dos moléculas: IL-6, que promueve la inflamación, y FGF-2, que promueve la angiogénesis.
También hubo evidencia de que estos factores estaban presentes en las células grasas y en las células adyacentes de los tumores.
El papel de IL-6 y FGF-2 en modelos de ratón
En la siguiente etapa del estudio, los investigadores buscaron confirmar estos hallazgos en modelos de ratón de cáncer de mama, con y sin obesidad. Utilizaron dos modelos: uno de cáncer de mama que es positivo para el receptor de estrógeno (RE) y el otro de cáncer de mama triple negativo.
Encontraron, en el caso de los ratones obesos, que los microambientes del tumor, que contenían muchas células grasas y tenían niveles reducidos de oxígeno, respondían mal al tratamiento anti-VEGF. Además, a nivel molecular, las respuestas difieren según el subtipo de cáncer de mama.
Por ejemplo, en ratones obesos con cáncer de mama ER positivo, las células grasas y algunos tipos de células inmunitarias tenían niveles más altos de varias moléculas proinflamatorias y proangiogénicas, incluida la IL-6.
Los investigadores encontraron que cuando bloquearon la IL-6 en los ratones obesos ER positivos, las respuestas de los animales a la terapia anti-VEGF mejoraron y coincidieron con las de los ratones delgados.
Los ratones obesos con cáncer de mama triple negativo, por otro lado, mostraron niveles más altos de FGF-2 pero no de IL-6. En su caso, el bloqueo de FGF-2 elevó su respuesta al tratamiento a la de los ratones delgados.
El bloqueo de cualquiera de esas moléculas en ratones delgados con cualquier tipo de cáncer de mama no mejoró su respuesta al tratamiento anti-VEGF.
"Este es el primer estudio que propone que marcadores como el índice de masa corporal podrían ayudar a personalizar la terapia anti-VEGF, con el bloqueo de moléculas como IL-6 o FGF-2 para pacientes con cáncer con sobrepeso u obesidad".
Dr. Joao Incio
Los científicos señalan que ya están disponibles varios inhibidores de las dos vías. Por ejemplo, para inhibir el FGF-2 en sus experimentos, utilizaron metformina, un fármaco antidiabético ampliamente utilizado, que se ha mostrado prometedor para frenar el crecimiento de algunos cánceres.
