Leucemia: ¿Influyen los genes en la forma en que las personas responden a la terapia?

La leucemia mieloide aguda, o cáncer que afecta la médula ósea, progresa a un ritmo rápido. Sus causas aún no se comprenden bien. Un tratamiento común para este tipo de leucemia es la quimioterapia, pero algunas personas responden mejor que otras. Un nuevo estudio explica por qué es así.

¿Cómo influye la composición genética de una persona en su respuesta al tratamiento de la leucemia mieloide aguda?

Según un estudio reciente, cuyos hallazgos ahora aparecen en la revista Perspectiva de la JCI - el método de quimioterapia para la leucemia mieloide aguda (LMA) tiene una tasa de respuesta del 40 al 70 por ciento.

Sin embargo, "más de la mitad de los pacientes recaen en 3 años".

¿Qué hace que algunas personas respondan mejor al tratamiento y quiénes tienen menos probabilidades de experimentar una recaída después de la terapia?

El primer autor del estudio, el Dr. Irum Khan, y sus colegas de la Universidad de Illinois en Chicago (UIC) informan que aproximadamente un tercio de las personas diagnosticadas con AML tienen una variante específica de un gen llamado NPM1, y son estas personas las que tienen una mejor respuesta al tratamiento.

En su estudio, los investigadores muestran cómo la mutación NPM1 beneficia a las personas con AML y discuten cómo sus hallazgos pueden conducir a una terapia mejor y más eficiente para esta afección.

Una mutación genética clave

Como explican los investigadores, la asociación entre la mutación del gen NPM1 y las tasas de respuesta mejoradas fue detectada por primera vez por el investigador de la UIC Andrei Gartel y sus colegas en estudios anteriores.

NPM1 codifica la proteína del mismo nombre que, a su vez, regula la actividad e influye en la posición de otra proteína conocida como FOXM1. Por lo general, la proteína NPM1 mantiene FOXM1 en los núcleos de las células.

En las células cancerosas, esto permite que FOXM1 active ciertos oncogenes o genes que juegan un papel en el crecimiento del cáncer cuando están activos. Las personas con niveles muy elevados de FOXM1 a menudo ven peores resultados después del tratamiento.

Sin embargo, en individuos con la mutación específica en el gen NPM1, FOXM1 es "empujado" fuera del núcleo celular, donde puede influir en la actividad del gen, y hacia el citoplasma, asegurando así que esta proteína esté "aislada" y no pueda interactuar con oncogenes.

Esto significa que las personas con la mutación del gen NPM1 responden mejor a la quimioterapia y experimentan mejores resultados a largo plazo.

Debido a estos resultados, los investigadores de la UIC plantearon la hipótesis de que si pudieran apuntar y bloquear FOXM1 en personas con AML que no tienen la variante benéfica del gen NPM1, podrían mejorar las respuestas de esas personas a la quimioterapia.

Cómo una proteína afecta el pronóstico

En el nuevo estudio, Khan, Gartel y sus colegas decidieron observar más de cerca los mecanismos de la proteína NPM1 y FOXM1 en los casos de AML. Primero, recolectaron y analizaron muestras de células de la médula ósea de 77 personas diagnosticadas con esta condición.

El análisis de los investigadores confirmó que la presencia de FOXM1 en los núcleos celulares se asoció con una peor respuesta a la quimioterapia.

“Cuando luego miramos los registros médicos de los pacientes, vimos que aquellos con FOXM1 presente en el núcleo de sus células cancerosas tenían peores resultados de tratamiento, tasas más altas de resistencia a la quimioterapia y tasas de supervivencia más bajas en comparación con los pacientes sin FOXM1 presente en el núcleo . "

Dr. Irum Khan

También probaron estos resultados en un modelo de ratón de leucemia, con roedores diseñados para producir más FOXM1, lo que estimularía el desarrollo de esta enfermedad.

Cuando estos ratones fueron tratados con citarabina, un fármaco de quimioterapia que se usa con frecuencia en la terapia de la LMA, los investigadores notaron que estos animales respondían menos bien al tratamiento, en comparación con un grupo de control de roedores con leucemia pero con niveles normales de FOXM1.

“Nuestro hallazgo sugiere que la sobreexpresión de FOXM1 induce directamente la quimiorresistencia [resistencia a la quimioterapia], que coincide con lo que vimos en nuestro análisis de los niveles de FOXM1 de los pacientes y los resultados de sus tratamientos”, dice Khan.

La búsqueda de una mejor terapia

Por último, el equipo de investigación utilizó experimentos in vitro en células de AML para probar la eficacia de un nuevo fármaco, ixazomib, que se utiliza actualmente para tratar el mieloma múltiple, un tipo de cáncer de la sangre, en el tratamiento de la leucemia mieloide.

Los investigadores vieron que el ixazomib se mostraba prometedor, sobre todo porque bloqueaba la actividad de FOXM1 dentro de las células.

Además, cuando Khan y sus colegas trataron las células de la leucemia mieloide aguda tanto con ixazomib como con medicamentos de quimioterapia que normalmente se usan para tratar la leucemia mieloide, como citarabina y antraciclinas, las células cancerosas murieron a una tasa mucho más alta, en comparación con cuando aplicaron solo la quimioterapia estándar.

"Ixazomib", explica Gartel, "produjo una respuesta quimioterapéutica sinérgica cuando se agregó a la quimioterapia estándar", y agregó: "Creemos que esto es causado por ixazomib que inhibe la actividad de FOXM1".

A su vez, Khan enfatiza que “[e] aquí existe una necesidad real insatisfecha de encontrar nuevas formas de sortear la resistencia a la quimioterapia que los pacientes que no tienen esta mutación beneficiosa a menudo enfrentan”.

Esta es la razón por la que los investigadores tienen como objetivo probar más su nueva estrategia de combinación de medicamentos, con la esperanza de que, en el futuro, puedan aplicarla a las personas con AML y una respuesta deficiente a los tratamientos regulares.

"Los medicamentos que suprimen FOXM1 en combinación con el tratamiento estándar, como ixazomib, deberían producir mejores resultados", dice Khan, "pero en última instancia, se necesitarán ensayos clínicos para probar esta teoría".

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