Artritis reumatoide: los científicos detienen el daño tisular

Las personas con artritis reumatoide tienen un mecanismo defectuoso en su sistema inmunológico. Repararlo podría detener la inflamación y el daño tisular que la enfermedad inflige en el tejido sinovial que recubre y protege las articulaciones.

Los científicos pronto podrán detener la artritis reumatoide en humanos.

Estas fueron las conclusiones a las que llegaron los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford en California después de demostrar cómo un compuesto experimental fue capaz de reparar el mecanismo defectuoso en un modelo de ratón de artritis reumatoide (AR).

Un estudio que ahora aparece en la revista Inmunología de la naturaleza informa cómo los investigadores identificaron la falla en las células T auxiliares del sistema inmunológico y cómo cambia su comportamiento.

La profesora Cornelia M. Weyand, jefa de inmunología y reumatología, es la autora principal del estudio.

Ella y sus colegas explican que una vez que las células T auxiliares defectuosas ingresan al tejido sinovial, convocan a las células inmunitarias agresivas y desencadenan la inflamación y destrucción de las células sinoviales normales.

Hicieron pruebas en ratones con injertos de tejido sinovial humano que se habían inflamado después de inyecciones de células T auxiliares de humanos con AR.

El compuesto experimental apagó el mecanismo defectuoso en las células T colaboradoras humanas y redujo sus efectos inflamatorios en los ratones.

El equipo espera comenzar pronto los ensayos clínicos en humanos del compuesto o uno de sus derivados.

Artritis reumatoide y sistema inmunológico

La AR es una enfermedad que causa hinchazón, rigidez y dolor en las articulaciones. Otros síntomas incluyen náuseas, cansancio y fiebres ocasionales.

La enfermedad afecta a alrededor de 1 de cada 100 personas. Aunque puede aparecer a cualquier edad, es más común en personas mayores. Además, las mujeres tienen más probabilidades de desarrollarlo que los hombres.

Los expertos no están exactamente seguros de qué causa la AR. Sin embargo, han llegado a la conclusión de que se trata de una enfermedad autoinmune, por la cual el sistema inmunológico ataca los tejidos sanos de la misma manera que ataca a las bacterias y virus de la enfermedad.

En la AR, el sistema inmunológico ataca repetidamente la sinovia, que es el revestimiento blando de las articulaciones que evita que los huesos se rocen entre sí.

La destrucción de la sinovia también ocurre en la osteoartritis. Sin embargo, en este caso, el daño surge del desgaste que acompaña al envejecimiento.

La inflamación que ocurre en la AR también puede dañar otras partes del cuerpo. Puede duplicar el riesgo de enfermedad cardíaca, por ejemplo.

El profesor Weyand comenta que, si bien los medicamentos existentes pueden aliviar los síntomas de la AR, no rectifican las células inmunes errantes.

Ella y sus colegas aprendieron que las células T auxiliares defectuosas desvían sus recursos celulares internos de producir energía a producir "un ejército de descendientes inflamatorios".

"Este ejército celular", explica el profesor Weyand, "sale de los ganglios linfáticos, se dirige a los tejidos sinoviales, se instala allí e instiga el daño inflamatorio que es el sello distintivo de la artritis reumatoide".

Las células defectuosas desvían el uso de glucosa

El estudio reciente se basa en trabajos anteriores en los que el equipo observó ciertas diferencias en las células T auxiliares de las personas sanas y de las que padecen AR.

Por ejemplo, notaron que en la AR, las células T colaboradoras tienen niveles bajos de ATP, que es una molécula que todos los procesos celulares utilizan como unidades de energía.

Sin embargo, a pesar de tener niveles bajos de ATP, las células aberrantes envían glucosa para ayudar a producir nuevos materiales celulares en lugar de producir más ATP. La fabricación de nuevos materiales celulares solo causa más daño.

En personas sanas, las células T colaboradoras no se comportan así. Esto se debe a que cuando detectan niveles bajos de ATP, desvían la glucosa hacia la producción de más ATP.

El mecanismo que ayuda a las células T a detectar ATP bajo se basa en una molécula llamada AMPK, que monitorea la proporción de ATP y dos de los productos principales en los que se descompone.

Cuando la proporción de ATP a estos productos de degradación cae por debajo de cierto nivel, AMPK activa un interruptor que desvía la glucosa de la producción de materiales celulares a la producción de combustible ATP.

"Cuando su casa está fría", explica el profesor Weyand, "debe tirar los leños a la chimenea, no usarlos para construir una nueva casa en el patio trasero".

Razón detrás de la falla para monitorear ATP

En el estudio reciente, la profesora Weyand y su equipo descubrieron la razón por la que AMPK no monitorea correctamente el ATP en las células T auxiliares en personas que tienen AR.

Identificaron el mecanismo que activa AMPK. El mecanismo, que debe tener lugar en la superficie de los lisosomas, implica un pequeño grupo de sustancias químicas que se adhieren a la AMPK.

Los lisosomas son pequeños sacos dentro de las células que desempeñan varias funciones diferentes. En una función, actúan como recicladores de desechos celulares. También pueden realizar varias otras tareas debido a una variedad de receptores, enzimas, canales y varias otras proteínas que tienen en sus membranas externas.

Una de las funciones del lisosoma es permitir que la AMPK se inserte en un gran complejo de proteínas en su superficie. A partir de ahí, AMPK puede desviar la glucosa de nuevo para producir ATP en las células T auxiliares que han caído por debajo del umbral de ATP.

Para el nuevo estudio, la profesora Weyand y su equipo compararon las células T auxiliares de 155 personas con AR y la misma cantidad de personas sanas. También los compararon con células de personas con otros tipos de enfermedades autoinmunes.

Descubrieron que las células T auxiliares de las personas con AR, las que gozaban de buena salud y las que tenían otras enfermedades autoinmunes tenían la misma cantidad de AMPK.

Sin embargo, la diferencia fue que las moléculas de AMPK en las células T auxiliares de la artritis reumatoide permanecieron inactivas y no aparecieron en las superficies de los lisosomas.

Además, las moléculas de AMPK en esas muestras con AR carecían de una característica distintiva que estaba presente en las muestras sanas y otras muestras autoinmunes. Carecían de moléculas de ácido mirístico en su parte trasera.

Reparando el mecanismo

Los investigadores encontraron que las células T auxiliares de la artritis reumatoide también contenían niveles mucho más bajos de la enzima NMT1. Esta enzima ayuda a unir el ácido mirístico a la parte posterior de las proteínas.

Tras una investigación más profunda, el equipo descubrió que las “colas” de ácido mirístico ayudan a fijar AMPK a la superficie de los lisosomas.

Cuando los investigadores aumentaron los niveles de NMT1 en las células T colaboradoras reumatoides, encontraron que las células secretaban menos moléculas inflamatorias.

Finalmente, el equipo descubrió que el compuesto experimental A769662 puede activar AMPK incluso cuando en realidad no está fijado a la superficie de un lisosoma.

El compuesto "revirtió" la producción inflamatoria de las células T auxiliares de la artritis reumatoide en el modelo de ratón. También redujo la tendencia de las células T auxiliares a "infiltrarse y dañar el tejido sinovial humano en los ratones".

“Sabemos cómo estas células inmunes alimentan su mal comportamiento. Y ahora hemos demostrado que podemos revertir este comportamiento y hacer que estas células se comporten como deberían ".

Prof. Cornelia M. Weyand

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