Dirigirse a una enzima podría tratar el cáncer, la diabetes y la obesidad
El descubrimiento de las acrobacias moleculares de una enzima celular clave podría conducir a nuevos tratamientos para el cáncer y enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes.
La enzima celular se llama PI3KC2A, y aunque los científicos sabían que controlaba muchas funciones celulares cruciales, no estaban seguros de los mecanismos estructurales detallados.
Una cosa que sí sabían era que la enzima controla lo que ocurre en las membranas celulares cuando reciben señales externas.
También sabían que controla cómo las señales afectan los procesos vitales dentro de la célula.
Estos procesos regulan, entre otras cosas, cómo las células crecen, se dividen y se diferencian.
Ahora, un nuevo artículo que aparece en la revista. Célula molecular describe por primera vez cómo la enzima celular cambia de un estado inactivo dentro de la célula a un estado activo en la membrana celular.
Los investigadores, de Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) en Berlín, Alemania, junto con colegas de la Universidad de Ginebra en Suiza, han estado investigando PI3KC2A durante algún tiempo.
Su nuevo trabajo revela hechos previamente desconocidos sobre un mecanismo celular crucial llamado "captación de receptores". Las interrupciones de los procesos que involucran este mecanismo están implicadas en enfermedades como el cáncer, la diabetes y otros trastornos metabólicos.
Uno de los autores principales del estudio, el profesor Volker Haucke, del FMP, dice que sus hallazgos "pueden proporcionar un objetivo directo para las terapias".
Las membranas celulares son sistemas dinámicos
Las membranas celulares hacen mucho más que mantener unido el contenido celular. Si eso fuera todo lo que hicieran, no serían más que pieles inertes; pero una mirada más cercana revela que son sistemas dinámicos que controlan estrictamente el paso de sustancias químicas dentro y fuera de la célula.
La estructura de una membrana celular se ha descrito como un "mar de lípidos" que contiene grupos flotantes de proteínas que controlan la "permeabilidad selectiva" de la membrana.
Los lípidos, que son moléculas similares a las grasas, también son activos en el proceso de permeabilidad. Funcionan como "interruptores moleculares" para cascadas de señales químicas que se activan dentro de las células. Muchas de estas cascadas controlan funciones esenciales como el crecimiento, la división y la diferenciación celular.
Las enzimas como PI3KC2A tienen un papel que desempeñar en la producción de lípidos que actúan como interruptores moleculares. Por lo tanto, encontrar formas de atacarlos podría conducir a fármacos que puedan intervenir en estos procesos.
La diferenciación celular, por ejemplo, es crucial para la formación de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis, que es un paso clave en el crecimiento del tumor.
Captación del receptor
En trabajos anteriores, los científicos ya habían descubierto mucho sobre la biología celular y estructural de los procesos que involucran a PI3KC2A, incluido su papel en la captación del receptor.
Habían establecido, por ejemplo, que los ligandos, o señales químicas externas, del exterior de la célula estimulan la enzima al unirse a proteínas de la superficie llamadas receptores. Dichos ligandos incluyen insulina y factores de crecimiento que desencadenan cascadas de señalización dentro de las células.
Una vez activado, PI3KC2A permite un proceso llamado endocitosis en el que pequeñas bolsas, o vesículas, transportan los "receptores unidos a ligandos" al interior de la célula.
Una vez dentro de la célula, los receptores unidos al ligando activan las cascadas de señalización que controlan las funciones celulares cruciales.
El nuevo estudio es significativo porque revela los cambios detallados que sufre PI3KC2A en cada paso de este proceso.
La enzima activa "despliega sus brazos"
El profesor Haucke explica que una de las cosas que descubrieron es que cuando la enzima celular, o quinasa, está inactiva y descansando dentro de la célula, aparece "enrollada como si hubiera envuelto sus 'brazos' alrededor de sí misma".
Él y sus colegas también encontraron que la enzima solo se activa cuando dos componentes de la membrana celular están en el mismo lugar al mismo tiempo.
"Cuando esto sucede", dice, "la quinasa despliega sus 'brazos' y cada 'brazo' se une a uno de los dos componentes".
Unos segundos después de esto, se iniciará el proceso. La enzima comienza a producir muchas moléculas de señalización de lípidos que luego desencadenan la "captación de receptores de señalización activados" en el interior de la célula. A su vez, activan las cascadas que regulan el crecimiento, la división y la diferenciación celular.
El equipo ahora planea identificar moléculas candidatas para que los desarrolladores de fármacos las lleven más lejos.
"Por primera vez, tenemos un control sobre un mecanismo que eventualmente nos permitirá alterar la actividad de la lípido quinasa PI3KC2A".
Prof. Volker Haucke
