Pronóstico del autismo: los genes de los padres son 'increíblemente útiles'
Si bien un gen de riesgo principal puede hacer que un individuo sea susceptible al autismo u otro trastorno del desarrollo neurológico, es toda la colección de cambios asociados en su ADN lo que decide si lo desarrolla y qué tan grave se vuelve.
Esta fue la conclusión a la que llegaron los investigadores después de analizar los datos de secuenciación del genoma, cognitivos y del desarrollo de cientos de personas con genes de riesgo conocidos junto con los de sus padres y hermanos.
Sugieren que sus hallazgos explican por qué dos personas portadoras del mismo gen de riesgo, también conocido como la "mutación primaria", pueden tener síntomas muy diferentes del trastorno del neurodesarrollo asociado.
"Por ejemplo", dice el autor principal del estudio Santhosh Girirajan, profesor asociado de bioquímica y biología molecular en la Universidad Estatal de Pensilvania en University Park, "cuando un padre y un hijo tienen la misma mutación primaria pero solo el niño desarrolla el trastorno".
Explica que al diagnosticar un trastorno como el autismo, el enfoque en encontrar la causa tiende a estar en identificar la "única mutación primaria".
Sin embargo, este enfoque no explica por qué muchas personas con la misma mutación primaria pueden tener síntomas muy diferentes.
"Las herramientas de secuenciación genética pueden revelar una gran cantidad de mutaciones en el genoma de una persona", comenta.
Los investigadores ahora han publicado sus hallazgos en la revista. Genética en Medicina.
Autismo y TDAH
Los trastornos del neurodesarrollo son afecciones "comunes y generalizadas" que afectan el movimiento, el lenguaje, las habilidades sociales, la comunicación y las emociones.
Los ejemplos típicos incluyen el autismo o, más exactamente, el trastorno del espectro autista (TEA) y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
Dichos trastornos se pueden atribuir al crecimiento y desarrollo tempranos del cerebro. Sin embargo, se desconocen las causas exactas. Se cree que intervienen factores genéticos, ambientales y biológicos.
Las personas con TEA enfrentan desafíos para comunicarse e interactuar, así como para comprender y expresar emociones.
A menudo reaccionan, aprenden y prestan atención de manera diferente a los demás, y también pueden repetir comportamientos particulares y prefieren tener las mismas rutinas diarias. Los signos generalmente comienzan temprano en la vida y continúan durante la edad adulta.
Algunas personas con TEA pueden manejarse bien por sí mismas, mientras que otras pueden necesitar mucho apoyo en la vida diaria.
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) estiman que aproximadamente 1 de cada 59 niños tienen TEA en los Estados Unidos, y que los niños tienen cuatro veces más probabilidades de ser diagnosticados con este trastorno que las niñas.
El TDAH es "uno de los trastornos del desarrollo neurológico más comunes" en los niños. A menudo se diagnostica en la infancia y suele persistir hasta la edad adulta.
Además de hacer que los niños sean "demasiado activos", el TDAH puede interrumpir su capacidad para prestar atención y controlar el comportamiento impulsivo sin pensar en las consecuencias.
Una encuesta nacional reveló que en 2016, había alrededor de 6.1 millones de niños en los EE. UU. Que alguna vez habían sido diagnosticados con TDAH; esta cifra representa casi 1 de cada 10 de todas las personas de 2 a 17 años en la población de EE. UU.
Mutaciones asociadas a enfermedades
Girirajan y sus colegas estudiaron a individuos que tenían una de dos “mutaciones asociadas a enfermedades” que se sabe que están relacionadas con trastornos del desarrollo neurológico.
A las mutaciones les faltan secciones de material genético en el cromosoma 16. Una mutación se llama 16p11.2 y la otra se llama 16p12.1. Ambos se incluyen en una "pantalla global para niños con retrasos en el desarrollo".
Girirajan explica que en el 95 por ciento de los niños que portan 16p12.1, la mutación se ha transmitido de un padre. Esto significa que "cualquier diferencia en las características clínicas entre el padre y el niño se debe a lo que tienen en el trasfondo genético", señala.
Su análisis encontró que las personas con cualquiera de las mutaciones primarias que también mostraban signos clínicos del trastorno asociado tenían "significativamente más mutaciones en el trasfondo genético" que los padres o hermanos que también eran "miembros de la familia portadora".
Los investigadores también revelaron que existía un vínculo entre el número de mutaciones y ciertas características distintivas del trastorno asociado, como el tamaño de la cabeza en el caso de la deleción 16p11.2, que es una "característica del desarrollo cognitivo".
"Cuantas más mutaciones tenga", señala Girirajan, "más tipos diferentes de combinaciones tendrá que potencialmente pueden producir características clínicas".
Continúa explicando que, si bien la mutación primaria probablemente solo la transmita uno de los padres, la mayoría de los cambios en los antecedentes genéticos de un individuo provienen de ambos padres; pero el "niño termina teniendo más de lo que cualquiera de los padres tenía individualmente".
La importancia de la historia familiar
Incluso podría ser que el padre que no transmitió la mutación primaria sea el que transmita la mayoría de las mutaciones, que terminan en los antecedentes genéticos del individuo, que contribuyen al desarrollo y las características de la enfermedad.
“Esto nos dice que obtener información sobre los antecedentes familiares, sobre el perfil genético de los padres, es increíblemente útil cuando se trata de hacer un diagnóstico”, insta Girirajan.
Él y sus colegas sugieren que la mutación primaria es lo que prepara al individuo para que sea susceptible a un trastorno en particular, y los antecedentes genéticos establecen el curso del desarrollo de la enfermedad y cómo se manifiesta clínicamente.
También podría ser una situación más compleja que un simple encendido o apagado. Podría ser, por ejemplo, que un tipo de mutación primaria haga que un individuo sea menos sensible y otro haga que otro sea más sensible a desarrollar la enfermedad.
En ese caso, el primer individuo requeriría muchas más mutaciones en su trasfondo genético para producir síntomas tan severos como los del segundo individuo, cuya mutación primaria lo haría más sensible.
Pronósticos más oportunos y precisos
De esta manera, la mutación primaria podría transmitirse de generación en generación, pero los síntomas permanecen leves hasta que un niño hereda también muchas mutaciones en su origen genético.
Los investigadores ahora planean extender su estudio a las áreas no codificantes del genoma. Hasta ahora, se han centrado solo en el pequeño porcentaje que codifica proteínas.
Esperan que algún día, sus hallazgos ayuden a los médicos a brindar mejor información a sus pacientes y alcanzar pronósticos más precisos a tiempo para que la rehabilitación tenga un impacto antes.
Esto significaría, por ejemplo, que "un paciente podría comenzar la terapia del habla o rehabilitación física antes de que llegue el retraso en el desarrollo", concluye Girirajan.
"Nuestro trabajo revela que la mutación primaria probablemente sensibiliza a una persona a un trastorno, pero la cantidad de otras mutaciones en otras partes del genoma es lo que realmente determina la capacidad cognitiva y las características del desarrollo en esa persona".
Santhosh Girirajan
