El descubrimiento de células madre podría mejorar los tratamientos para la leucemia y otras enfermedades
La incapacidad de hacer que las células madre de la sangre humana, o células madre hematopoyéticas (HSC), se renueven por sí mismas en el laboratorio está frenando el progreso en el tratamiento de la leucemia y otras enfermedades de la sangre.
Ahora, un nuevo estudio de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) sugiere que la respuesta puede estar en una proteína en particular, cuya activación puede expandir en gran medida las HSC en cultivo.
El equipo de UCLA descubrió que una proteína llamada MLLT3 es un regulador clave de la función de HSC. La proteína está presente en niveles elevados en las células madre hematopoyéticas de fetos humanos, recién nacidos y adultos. Sin embargo, las HSC cultivadas tienen niveles bajos de MLLT3.
En una reciente Naturaleza En el artículo, los investigadores informan cómo la manipulación del gen responsable de producir la proteína condujo a una "expansión de más de 12 veces de las HSC trasplantables".
La autora principal del artículo del estudio es Hanna K. A. Mikkola, profesora de biología molecular, celular y del desarrollo en UCLA. Ella ha estado estudiando HSC durante más de 20 años.
"Aunque hemos aprendido mucho sobre la biología de estas células a lo largo de los años", dice Mikkola, "ha quedado un desafío clave: hacer que [las HSC] se renueven por sí mismas en el laboratorio".
“Tenemos que superar este obstáculo para hacer avanzar el campo”, agrega.
Las HSC necesitan una poderosa capacidad para autorreplicarse
Todos los tejidos y células del cuerpo dependen de las células sanguíneas para su nutrición y protección. Para cumplir con una tarea tan implacable y onerosa, las células sanguíneas deben poder reponerse. En los adultos, las células sanguíneas y las células de la piel tienen la mayor capacidad de reposición de cualquier tejido.
El trabajo de producir nuevas células sanguíneas recae en las células madre hematopoyéticas. Todos los días, el cuerpo humano produce miles de millones de nuevas células sanguíneas gracias a las células madre hematopoyéticas, que también producen células inmunitarias.
Las células madre hematopoyéticas residen en la médula ósea, donde se auto-renuevan y maduran en diferentes tipos de células sanguíneas e inmunes.
Las personas con ciertas enfermedades de la sangre o del sistema inmunológico, como la leucemia, necesitan suministros frescos de células madre hematopoyéticas para producir nuevas células. Durante décadas, los médicos han utilizado los trasplantes de médula ósea para aumentar sus suministros.
Sin embargo, existen límites en la medida en que los trasplantes de médula ósea pueden ofrecer una solución. Por ejemplo, no siempre es posible encontrar un donante compatible, o el cuerpo del receptor podría rechazar las células trasplantadas.
Otro problema que puede surgir es que la cantidad de células madre hematopoyéticas trasplantadas puede no ser suficiente para generar suficiente sangre o células inmunes para tratar la enfermedad.
El problema de las HSC cultivadas
Los científicos han intentado cultivar HSC en el laboratorio como alternativa a los trasplantes de médula ósea. Sin embargo, varios intentos de trasplante de células madre hematopoyéticas cultivadas han encontrado un problema común: las células madre hematopoyéticas que los científicos han extraído de la médula ósea pronto pierden su capacidad de autorrenovación en cultivo.
Una vez que las células madre hematopoyéticas pierden la capacidad de hacer nuevas copias de sí mismas, el único futuro que tienen es diferenciarse en células especializadas o morir.
Para el nuevo estudio, la profesora Mikkola y su equipo analizaron lo que sucedía con los genes cuando las células madre hematopoyéticas perdían su capacidad de autorrenovación en el laboratorio.
Vieron que algunos genes se desconectaban cuando esto sucedía. Los genes que se apagaron variaron según los tipos de células que formaron las HSC.
Para observar más de cerca, el equipo generó células similares a HSC a partir de células madre pluripotentes adultas que no podían autorreplicarse y luego observó su actividad genética.
Este experimento demostró que existía un fuerte vínculo entre la capacidad de autorrenovación de las HSC y la actividad de las MLLT3 gene.
Activo MLLT3 es una condición necesaria
Parece que la alta expresin de MLLT3 asegura un suministro abundante de su proteína, que contiene las instrucciones necesarias para que las HSC se renueven por sí mismas.
La proteína ayuda a que la maquinaria del HSC siga funcionando mientras la célula hace una copia de sí misma.
Otros experimentos revelaron que la inserción de un activo MLLT3 gen en el núcleo de HSC en cultivo de laboratorio aumentó su capacidad de autorreplicación en un factor de 12.
"Si pensamos en la cantidad de células madre sanguíneas necesarias para tratar a un paciente, ese es un número significativo".
Prof. Hanna K. A. Mikkola
Otros estudios que han intentado que las HSC se renueven por sí solas en cultivo han utilizado moléculas pequeñas. Sin embargo, la profesora Mikkola y su equipo experimentaron problemas con ese enfoque.
Descubrieron que las células no podían mantener los niveles de proteína MLLT3 y no funcionaban bien cuando el equipo las trasplantaba a ratones.
Combinando los dos métodos
El equipo descubrió que la combinación del método de moléculas pequeñas con MLLT3 La activación genética generó células madre hematopoyéticas que se integraron correctamente en la médula ósea de los ratones.
Esas células madre hematopoyéticas también produjeron todos los tipos correctos de células sanguíneas y conservaron su capacidad de autorrenovación.
Una preocupación que tienen los científicos acerca de la producción de células madre hematopoyéticas trasplantables en el laboratorio es asegurarse de que funcionen correctamente una vez que están en el cuerpo.
Las células madre hematopoyéticas tienen que ser capaces de auto-replicarse al ritmo adecuado y no deben adquirir mutaciones que puedan conducir a enfermedades como la leucemia.
Parece que asegurar niveles estables de proteína MLLT3 cumple con estos requisitos.
Los investigadores ahora están trabajando en métodos para manipular MLLT3 de forma más segura y sencilla.
