ELA: nueva técnica previene los depósitos de proteínas tóxicas en las células
La gran mayoría de las personas que desarrollan la enfermedad neurológica rara esclerosis lateral amiotrófica tienen una característica en común: acumulación tóxica de proteína TDP-43 defectuosa en las células nerviosas afectadas.
La evidencia post mortem sugiere que el 97 por ciento de las personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) tienen estos depósitos de proteínas tóxicas.
También hay evidencia de que el TDP-43 defectuoso ocurre en el 45 por ciento de la demencia frontotemporal, el 60 por ciento de la enfermedad de Alzheimer y el 80 por ciento de los casos de encefalopatía traumática crónica.
Ahora, los científicos de la Universidad de Pittsburgh en Pensilvania han desarrollado un enfoque que podría prevenir la formación de depósitos tóxicos de TDP-43.
Recrearon las condiciones que conducirían a una acumulación de TDP-43 seguida de muerte celular en células nerviosas humanas cultivadas.
En este punto, notaron que los depósitos solo se formaban cuando faltaban ciertas moléculas que se dirigen al TDP-43, es decir, los socios de unión del ARN de la proteína. Sin embargo, la adición de una molécula que pudiera imitar la acción de los socios de unión de ARN faltantes evitó que se formaran depósitos de TDP-43 en las células.
El estudio, que ahora aparece en la revista Neurona, es único en el sentido de que se centra en las proteínas más que en los genes.
"En cambio", explica el autor principal del estudio, Christopher J. Donnelly, Ph.D., que es profesor asistente de neurobiología, "de apuntar al gen que causa la enfermedad en un subconjunto de pacientes, estamos apuntando a las proteínas que se agrupan en casi todos ellos."
"Eso nunca se ha hecho antes", agrega.
La ELA se encuentra en un "espectro neurodegenerativo"
La ELA, una afección progresiva, causa la muerte de las células nerviosas o neuronas que controlan el movimiento voluntario. Las células nerviosas que mueren incluyen aquellas que permiten a las personas hablar, caminar y masticar.
Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), debido a registros incompletos, no está claro cuántas personas en los Estados Unidos tienen ELA.
Sin embargo, donde existen informes, sugieren que “casi 16,000 personas” tenían ELA en los EE. UU. En 2014, y alrededor de 5,000 personas por año se enteran de que tienen la enfermedad.
Actualmente no existe una cura para la ELA y no existen tratamientos efectivos que retrasen, detengan o reviertan el progreso de la enfermedad. La ELA puede desarrollarse a cualquier edad, pero con mayor frecuencia se desarrolla en personas de 55 a 75 años, y los hombres tienen un poco más de probabilidad de desarrollarla que las mujeres.
La mayoría de las personas viven de 2 a 5 años después del inicio de los síntomas, aunque hay casos en los que las personas sobreviven más tiempo. El renombrado físico y cosmólogo Stephen Hawking, por ejemplo, murió 55 años después de enterarse de que había desarrollado ELA en 1963.
En los antecedentes de su estudio, el Dr. Donnelly y sus colegas señalan que debido a una "superposición significativa de características clínicas, genéticas y neuropatológicas", los científicos han propuesto que la ELA y la demencia frontotemporal se encuentran en diferentes puntos del mismo "espectro de enfermedades neurodegenerativas". . "
Un nuevo enfoque investiga las proteínas
Decidieron investigar proteínas en lugar de genes porque, como explica el Dr. Donnelly, "la gran mayoría de los pacientes con trastornos neurodegenerativos no tienen mutaciones específicas". Había llegado el momento de investigar el TDP-43 porque, gracias a la nueva tecnología, era posible observar las interacciones de la proteína dentro de las células. Esto no era posible antes.
El equipo usó optogenética, que es una nueva tecnología en la que los científicos pueden usar rayos de luz para empujar moléculas dentro de las células hacia ciertas interacciones.
Crearon condiciones de enfermedad similares a la ELA en un plato y luego observaron lo que sucedió cuando empujaron las proteínas TDP-43 entre sí.
Los científicos observaron cómo las células nerviosas humanas murieron después de que las proteínas TDP-43 se agruparan dentro de ellas.
Una investigación adicional reveló que las proteínas solo formaban depósitos tóxicos en ausencia de sus socios de unión de ARN.
Parece que los socios de unión del ARN protegen las células nerviosas uniéndose a las proteínas TDP-43 y evitando que se agrupen.
"Oligonucleótidos cebo" unidos a proteínas
Inspirados por lo que vieron, los investigadores desarrollaron una molécula de oligonucleótidos que se dirige específicamente a TDP-43 y se adhiere a él como un socio de unión de ARN.
El enfoque funcionó: el equipo vio cómo las proteínas no formaban depósitos en presencia de oligonucleótidos introducidos y que las células continuaban viviendo. El Dr. Donnelly dice que apodaron a las moléculas como "oligonucleótidos cebo".
Él y su equipo creen que enfoques similares que usan "enfermedad en un plato" y moléculas de "cebo" podrían funcionar en otros trastornos neurodegenerativos que involucran proteínas defectuosas.
Estos incluyen la enfermedad de Alzheimer, en la que se acumulan marañas de proteína tau dentro de las células, y en la enfermedad de Parkinson, en la que las células se obstruyen con depósitos de proteína α-sinucleína.
Sin embargo, todavía queda mucho trabajo por hacer para traducir los prometedores resultados del laboratorio en un tratamiento que funcione en humanos.
"Si estás pescando, estás tratando de usar cebo para atrapar a los peces. En nuestro caso, dejamos el cebo allí para que la proteína extra no se acumule ".
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
