La estrategia de supervivencia de las células cancerosas derrotada con un nuevo enfoque
Algunos cánceres se oponen a los tratamientos habituales, como la quimioterapia o la radioterapia, debido a sus diversas "estrategias" de supervivencia. Pero al manipular los procesos celulares, los científicos ahora han encontrado una forma de eludir uno de los mecanismos de autopreservación del cáncer.
La autofagia, un término que significa "autodevorador" en griego, es, normalmente, la forma en que las células se mantienen ordenadas y funcionales.
Esto se debe al hecho de que cuando se activa la autofagia, las células descomponen los elementos que ya no son útiles y "reciclan" el material para su reutilización.
Se ha demostrado que este proceso tiene implicaciones complejas para las células cancerosas; a veces ayuda a destruirlos, pero en otras ocasiones les ayuda a prosperar.
Una forma en que las células cancerosas utilizan la autofagia “en su propio interés” es evadir la apoptosis o muerte celular.
Tanto la apoptosis como la autofagia se basan en mecanismos similares para descomponer el material celular que ya no es útil. Pero mientras que la apoptosis lleva este desmontaje hasta el final y finalmente hace que la célula muera, en la autofagia, la muerte se pospone al reciclar parte del material celular.
En muchos casos, los investigadores han descubierto que la quimioterapia y la radioterapia pueden aumentar la presencia de autofagia en las células cancerosas, lo que en realidad les permite entrar en un modo de "pausa" que les ayuda a evadir la muerte celular y reanudar su actividad más tarde.
Si bien los investigadores han estudiado la importancia de los inhibidores de la autofagia en la promoción de la apoptosis, los mecanismos subyacentes que permiten que ocurra la muerte celular cuando se inhibe este proceso de reciclaje siguen sin estar claros.
Ahora, investigadores del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado en Aurora han comenzado a descubrir algunos de estos mecanismos, lo que también les ha permitido desarrollar una nueva estrategia para evitar la autofagia de las células tumorales y desencadenar su muerte de manera más eficiente.
Los resultados del estudio, que fue dirigido por Andrew Thorburn, ahora se han publicado en la revista. Célula de desarrollo.
Autofagia como "animación suspendida"
En el nuevo estudio, los investigadores explican que el hasta ahora misterioso vínculo entre la autofagia y la apoptosis es el factor de transcripción FOXO3a, que es una proteína que lleva consigo “instrucciones” sobre lo que debería ocurrir a nivel celular.
“El problema”, dice Thorburn, “es el siguiente: muchos tratamientos contra el cáncer empujan a las células cancerosas al borde de la muerte. Pero las células usan la autofagia para entrar en una especie de animación suspendida, deteniéndose pero no muriendo ".
“No queremos que las células cancerosas se detengan; queremos que mueran. Demostramos que FOXO3a puede marcar la diferencia entre estos dos resultados ".
Andrew Thorburn
Resulta que FOXO3a juega un papel clave en la homeostasis celular relacionada con la autofagia, es decir, ayuda a regular ese proceso. Curiosamente, sin embargo, la autofagia también ayuda a regular los niveles de este factor de transcripción.
En otras palabras, cuando aumenta la presencia de autofagia, los niveles de FOXO3a descienden, y cuando la autofagia se regula a la baja, se produce más FOXO3a, lo que impulsa el proceso de reciclaje celular. Esto significa que la autofagia se mantiene en niveles constantes, a veces a pesar de la acción de los fármacos quimioterápicos.
Investigaciones anteriores llevadas a cabo en el laboratorio de Thorburn revelaron que otra proteína, conocida como PUMA, es clave para "decir" a las células cuándo autodestruirse. Ahora, Thorburn y su equipo también han descubierto que FOXO3a puede aumentar la expresión del gen que impulsa la producción de PUMA.
En pocas palabras, cuando se inhibe la autofagia, se produce más FOXO3a, y cuando eso sucede, los niveles elevados de FOXO3a ayudan a aumentar la presencia de autofagia en las células cancerosas nuevamente. Pero al mismo tiempo, el factor de transcripción aumenta la presencia de PUMA, que impulsa la muerte celular.
El mecanismo sugiere una terapia combinada
Tras estos descubrimientos, los científicos estaban interesados en ver si podían utilizar estos mecanismos para hacer que las células cancerosas fueran más vulnerables a la apoptosis. Su estrategia consistía en utilizar inhibidores de la autofagia junto con un fármaco supresor de tumores llamado Nutlin.
Si bien se sabe que el medicamento detiene el crecimiento de las células cancerosas, no se ha relacionado con desencadenar la muerte celular. Por lo tanto, los investigadores querían saber si, al combinarlo con inhibidores de la autofagia, se provocaría la apoptosis de manera más eficiente.
La razón por la que Thorburn y sus colegas decidieron probar ambas terapias en conjunto es porque se sabe que tanto la inhibición de la autofagia como Nutlin aumentan la producción de PUMA, aunque lo hacen a través de canales independientes: FOXO3a y un factor de transcripción conocido como p53, respectivamente.
"Lo que queríamos ver", dice el primer autor Brent Fitzwalter, "es si estas dos cosas juntas, Nutlin junto con la inhibición de la autofagia, aumentarían PUMA más allá del punto de inhibición del crecimiento y en la muerte celular real".
Después de analizar una serie de pruebas realizadas en cultivos celulares y modelos de ratones de tumores cancerosos, los investigadores estaban encantados de ver que esta estrategia funcionó como esperaban.
"El [resultado] fue que convertimos un fármaco que podía ralentizar el crecimiento tumoral pero que no podía matar las células cancerosas en uno que ahora mata las células".
Andrew Thorburn
Estos hallazgos, añaden los investigadores, podrían sentar las bases para futuros ensayos clínicos que pongan a prueba este tratamiento combinado para confirmar su efecto.
