¿Por qué algunos cánceres de mama se vuelven resistentes al tratamiento?

La mayoría de los cánceres de mama son receptores de estrógeno positivos, lo que significa que las señales recibidas del estrógeno, una hormona, promueven el crecimiento de los tumores. Para evitar que estos cánceres se propaguen, generalmente se recetan inhibidores de estrógeno. Pero, ¿qué sucede cuando los tumores desarrollan resistencia al tratamiento?

En alrededor de un tercio de los casos de cáncer de mama ER positivos, los tumores se vuelven resistentes al tratamiento. ¿Porqué es eso?

Los estudios sugieren que “aproximadamente el 70 por ciento” de todos los cánceres de mama son receptores de estrógeno positivos (ER positivos).

Por lo general, estos tipos de cáncer se tratan con medicamentos, como el tamoxifeno y el fulvestrant, que reducen los niveles de la hormona o inhiben los receptores de estrógeno para evitar que los tumores se propaguen. Esto se conoce como terapia endocrina.

Sin embargo, alrededor de un tercio de las personas tratadas con estos medicamentos desarrollan resistencia a ellos, lo que afecta negativamente sus posibilidades de supervivencia. Los mecanismos que subyacen a la resistencia de los tumores a la terapia no se comprenden bien y actualmente representan un gran desafío.

Sin embargo, recientemente, especialistas del Instituto de Cáncer Dana-Farber en Boston, MA, han logrado un progreso significativo en descubrir qué sucede exactamente en los cuerpos de las personas en las que la terapia endocrina no funciona.

El Dr. Myles Brown, director del Centro de Epigenética Funcional del Cáncer del Instituto, y sus colegas investigaron cómo ciertas mutaciones genéticas hacen que las células cancerosas sean más resistentes, facilitando la metástasis. Los científicos esperan que sus hallazgos eventualmente conduzcan a enfoques más efectivos para los pacientes que no responden bien a los tratamientos tradicionales.

Los resultados del estudio del equipo se publicaron en la revista Célula cancerosa.

Las mutaciones que dificultan el tratamiento

En un estudio anterior, el Dr. Rinath Jeselsohn, quien también codirigió la nueva investigación, y el equipo anterior vieron que las mutaciones del gen del receptor de estrógeno de las células cancerosas eran en gran parte responsables de la resistencia del cáncer al tratamiento.

En esa ocasión, los científicos observaron estas mutaciones en los tumores metastásicos de mujeres que habían recibido terapia endocrina y no habían respondido a ella.

Después de este descubrimiento, la Dra. Jeselsohn y sus colegas analizaron estas mutaciones utilizando modelos de laboratorio de cáncer de mama ER positivo, y señalaron que respaldaban la resistencia del cáncer a los medicamentos tamoxifeno y fulvestrant.

El nuevo estudio reveló mecanismos adicionales que los investigadores no conocían anteriormente.

Además de permitir que los tumores se adapten a la privación de estrógenos, las mutaciones genéticas también fueron responsables de activar genes que permitirían que los tumores cancerosos se diseminaran aún más.

Estas mutaciones, que permiten que los genes adquieran funciones sorprendentes y novedosas, se denominan mutaciones neomórficas.

Por lo tanto, el efecto de las mutaciones genéticas es doble, lo que permite que el tumor canceroso emprenda dos "líneas de ataque" distintas al mismo tiempo.

“[A] pesar de que las terapias con medicamentos están seleccionando tumores que pueden crecer sin estrógeno”, explica el Dr. Brown, “las mutaciones también confieren una ventaja metastásica al tumor”.

Terapia combinada para cánceres resistentes

Una vez que notaron los efectos de las mutaciones en los tumores de cáncer de mama, el Dr. Brown y sus colegas recurrieron a herramientas modernas de edición de genes, a saber, CRISPR-Cas9, para identificar exactamente qué genes estaban en el centro de las alteraciones relacionadas con los receptores de estrógeno.

Esto reveló que un gen en particular, llamado CDK7, podría prestarse bien como objetivo para nuevos tratamientos contra el cáncer. Este gen normalmente codifica la enzima quinasa dependiente de ciclina 7.

El Dr. Brown y su equipo se interesaron especialmente en el potencial de este gen como objetivo, ya que la investigación existente ya ha encontrado formas de bloquear la expresión de CDK7.

Nathanael Gray, también del Instituto de Cáncer Dana-Farber, experimentó con un inhibidor de CDK7 hace unos años. Este inhibidor experimental se llama THZ1 y mostró potencial como ayuda para el fármaco fulvestrant.

La combinación de fulvestrant y THZ1 fue eficaz tanto en cultivos celulares de cáncer de mama ER positivo como en modelos animales de la enfermedad, lo que ralentizó significativamente el crecimiento tumoral.

El Dr. Brown y sus colegas creen que al sumar dos y dos, por así decirlo, a través de los hallazgos combinados de todos estos estudios dirigidos por el Instituto del Cáncer Dana-Farber, los especialistas pueden diseñar tratamientos efectivos para los cánceres de mama ER positivos. que no responden solo a la terapia endocrina.

“Estos resultados respaldan el potencial de esta combinación como estrategia terapéutica para superar la resistencia endocrina causada por los mutantes ER”, sugieren los investigadores.

La Dra. Jeselsohn y sus colegas están tratando de desarrollar inhibidores de CDK7 apropiados y "esperan probar estos medicamentos y desarrollar un ensayo clínico para pacientes con cáncer de mama metastásico ER-positivo".

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