¿Podría la edición de epigenomas prevenir los trastornos del desarrollo?
Usando un nuevo tipo de herramienta de ingeniería genética llamada edición de epigenoma en ratones, los científicos han restaurado las irregularidades en el cerebro en desarrollo que surgen de una mutación genética.
La edición del epigenoma es una forma de alterar la expresión o lectura de genes sin alterar su código de ADN subyacente.
Un equipo de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, MD, dirigió la Comunicaciones de la naturaleza estudio que se centra en la proteína C11orf46.
Uno de los autores correspondientes del estudio es el Dr. Atsushi Kamiya, profesor asociado de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
En los seres humanos, las mutaciones en la sección de ADN que contiene el C11orf46 El gen puede conducir al síndrome WAGR, una condición genética que puede causar discapacidad intelectual y dañar muchos sistemas del cuerpo.
Los investigadores encontraron que C11orf46 dirige el desarrollo del cuerpo calloso, que es el complejo haz de fibras nerviosas que conecta los lados derecho e izquierdo del cerebro.
Si el cuerpo calloso no se forma correctamente, puede dar lugar a trastornos del desarrollo cerebral, como el autismo, y el tipo de discapacidad intelectual que puede ocurrir en el síndrome de WAGR.
Silenciamiento de genes
Otro nombre para el síndrome de WAGR es síndrome de deleción del cromosoma 11p13 porque las mutaciones que lo causan comprenden deleciones de ADN en una región específica del cromosoma 11. El C11orf46 gen se encuentra en esta región.
Para estudiar el efecto de la proteína C11orf46 faltante, los investigadores silenciaron su gen codificante en ratones.
Sin embargo, en lugar de eliminar el gen directamente, redujeron su expresión utilizando una herramienta de edición de epigenomas.
Con esta herramienta, los científicos pueden alterar el empaquetamiento de cromatina del ADN en lugar del código del ADN en sí.
Esta alteración hace que sea más difícil para los lectores de ADN de una célula leer el código de ADN de la proteína, con el resultado de que la célula produce menos.
El equipo descubrió que los ratones que producían menos proteína C11orf46 no desarrollaban correctamente el cuerpo calloso en sus cerebros. El daño cerebral es similar al que ocurre en el síndrome de WAGR.
Edición de epigenoma agrupación de axones restaurada
Cuando los investigadores observaron más de cerca, encontraron que los ratones que producían menos proteína C11orf46 tenían una mayor expresión en el gen que produce otra proteína llamada Semaforina 6A.
La semaforina 6A tiene un papel clave en la orientación de la dirección del crecimiento de los axones neuronales en el cerebro en desarrollo.
Con una mayor edición del epigenoma que alteró la expresión de su gen asociado, SEMA6A, los investigadores pudieron reducir la semaforina 6A en los ratones y restaurar la agrupación de axones neuronales para que se parezca a la de los ratones normales.
"Edición epigenética guiada por ARN de Sema6a los promotores de genes a través de un sistema dCas9-SunTag con unión de C11orf46 normalizaron la expresión de SEMA6A y rescataron la disconnectividad transcallosa mediante la remodelación represiva de la cromatina por el complejo represor SETDB1 ”, escriben los autores.
Los investigadores concluyen que el estudio demuestra cómo la edición epigenética precisa de la cromatina puede alterar el desarrollo temprano de la conexión entre el cerebro derecho e izquierdo.
"Aunque este trabajo es temprano, estos hallazgos sugieren que es posible que podamos desarrollar futuras terapias de edición de epigenoma que podrían ayudar a remodelar las conexiones neuronales en el cerebro y tal vez prevenir que ocurran trastornos del desarrollo del cerebro".
Dr. Atsushi Kamiya
